精神科新药获批数量长期落后于一些其他医学领域。2012-2021年，美国FDA批准了135种肿瘤领域新药、50种神经病学领域新药，精神科仅有12种。回顾更早的两个十年，1992-2001年和2002-2011年分别只有10种和11种。新药匮乏并非某个阶段的偶然现象。

精神分裂症领域的情况尤为值得反思。2002-2022年，82种非多巴胺D2受体机制药物接受了200余项企业开展的Ⅱ/Ⅲ期试验检验，3万余名患者参与其中，却未有药物成功上市。2024年，毒蕈碱受体激动剂获批，非D2机制药物的研发迎来突破，但这并未消除长期存在的难题：一次试验失败后，往往仍不清楚是药物机制不合适、试验未能检出疗效，还是入组患者不适合这一治疗。

传统研发通常先在动物中筛选候选药物，再进入临床试验。精神分裂症研究常用兴奋剂模型：给予小鼠苯丙胺或可卡因，诱发活动增多，随后观察候选药物能否抑制这种行为。若动物试验得到阳性结果，便在急性期精神分裂症患者中开展较大规模的试验，以总体症状变化评价疗效。

这一路径尽管关注了动物行为和患者症状，却未必同时确认两者背后是否存在相同的生物学异常。因此，即使知道某项干预未达到预期效果，也很难进一步判断失败发生在哪个环节。研发的代价不仅是耗时和投入，还在于大量试验未能充分增进对疾病及药物作用的理解。

以生物标志物引导研发，为改进这一过程提供了思路。首先，在患者中识别与疾病有关的病理生理异常；随后，建立能够重现这种异常的动物模型，并在动物和人体研究中使用可相互对照的指标。这样既可以观察症状或行为变化，也可以检验药物是否作用于预期的生物学过程。即使临床结果不理想，仍有机会从试验中弄清药物做到了什么、哪些问题尚未解决。

1. 同属多巴胺系统，不同环节的结果并不相同

多巴胺相关异常不能简单归结为「受体增多」。正电子发射断层显像（PET）可借助不同示踪剂，分别考察多巴胺受体、转运体、合成和释放。其中，给予放射性标记的左旋多巴后，可通过其在脑内的转化过程评估多巴胺合成能力。

影像学研究的汇总结果显示，在尚未接受抗精神病药治疗的精神分裂症患者中，未见明确的D2受体改变；多巴胺转运体可用性也未显示改变。较突出的异常出现在多巴胺合成和释放环节，表现为合成能力、释放及突触内多巴胺水平升高。因此，受体与合成、释放指标需要分别考察，不能混为一谈。

这些指标与不同症状之间的关系也不相同。在一项针对早期、尚未接受抗精神病药治疗的首发患者的研究中，纹状体多巴胺合成能力越高，精神病性症状越重，但未发现其与阴性症状或认知症状具有相同关联。伴精神病性发作的双相障碍患者也呈现合成能力与精神病性症状严重程度的关联。这提示，该指标可能反映不同诊断中共同存在的某类异常，而不能解释精神分裂症的全部症状。

判断这一指标是否适合用于研发，还要考察其与疾病风险的关系、对干预是否敏感，以及重复测量是否可靠。现有研究从上述方面提供了支持，其中重测信度的组内相关系数（ICC）超过0.8（图1）。这些是其作为研究用生物标志物的依据，尚不能据此认定它已可常规指导临床选药。

图1 纹状体多巴胺合成能力作为生物标志物的研究依据，包括疾病相关性、干预敏感性和重测信度

研究也从纹状体延伸至多巴胺神经元所在的中脑黑质。多巴胺代谢相关的神经黑色素可通过磁共振成像评估。精神分裂症患者黑质部分区域的神经黑色素水平较高，并与纹状体多巴胺合成能力相关。这些结果提示，需要将黑质与纹状体作为一条通路来研究，而不只关注纹状体内的神经末梢。

2. 行为相似，未必意味着机制相同

患者中的发现能否在常用动物模型中重现？给予小鼠可卡因后，虽然出现了预期的活动增多，纹状体多巴胺合成能力却未升高。这意味着，兴奋剂模型未能重现患者多巴胺异常的这一方面。

一项涵盖63种药物、报告时已投稿的meta分析进一步考察了该模型预测临床试验结果的能力。对于在兴奋剂模型中取得阳性结果的D2受体阻断剂，约95%随后在临床试验中获得阳性结果；对于非D2机制药物，模型的预测表现则接近随机判断。因此，一种适合筛选既有机制药物的模型，未必同样适合寻找新机制药物。

另一种探索从氯胺酮入手。一项针对氯胺酮使用者的研究发现，停止使用后仍可存在持续的精神病样症状，为研究较持久的生物学变化提供了线索。动物实验中，小鼠连续5天接受氯胺酮，待药物洗脱后再进行PET检测，以区分持续变化与药物当时在体内产生的急性效应。

结果显示，亚慢性氯胺酮处理可引起持续的多巴胺合成能力升高；除纹状体外，黑质也可观察到这一变化。通过化学遗传学抑制黑质多巴胺神经元，可阻断相关效应。这些发现支持该模型能够重现与精神病性症状有关的部分多巴胺异常，但不意味着它重现了精神分裂症的所有特征。评价模型时，行为和生物学指标都需要测量，不能用其中一项替代另一项。

微量胺相关受体1（TAAR1）是上述研究思路的一个实例。该受体在多巴胺神经元中表达，激活后可降低神经元活动，参与多巴胺神经元的自身调节。因此，TAAR1激动剂能否减轻模型中的多巴胺异常，成为一个可直接检验的问题。

在氯胺酮模型中，扫描前给予TAAR1激动剂，可抑制氯胺酮所致的多巴胺合成能力升高。相比之下，在未接受氯胺酮处理的对照条件下，单独给予该激动剂未使合成能力发生显著变化。采用与人体研究相同的PET指标，使动物实验与后续临床研究之间的比较更为直接。

随后开展的研究纳入22例精神分裂症患者。这些患者已接受稳定的抗精神病药治疗，但仍有症状。研究者先进行基线PET检查，再在原治疗基础上加用ulotaront，剂量逐渐调整至最高75 mg/d，2周后复查。治疗后，多巴胺合成能力显著下降，精神病性症状也有改善；两者的变化幅度相关（r=0.55，P=0.016，图2）。阴性症状未见相应改善，但研究并非专门选择存在阴性症状的患者入组。

图2 ulotaront加用研究中，多巴胺合成能力与精神病性症状变化幅度的相关分析（r=0.55，P=0.016）

这些治疗前后变化提供了生物学线索，却不能替代安慰剂对照试验对疗效的检验。同期开展的ulotaront大规模Ⅲ期试验未显示药物优于安慰剂。试验中的安慰剂反应较大，但仅凭这一现象，仍难确定药物与安慰剂未拉开差距的原因。

ulotaront的经历说明，研发既要检验药物能否改善临床结局，也要弄清它是否改变了预期的生物学过程。将两方面信息结合起来，才更有可能区分药物作用不足、所选机制不合适和研究人群不匹配等问题。小样本机制研究的积极结果与大规模试验的阴性结果，都需要纳入判断。

1. 为认知损害寻找新的研究指标

多巴胺研究主要提供了理解精神病性症状的线索。对于认知及阴性症状，还需要寻找其他解释。近年来，遗传学、细胞模型和临床前研究推动了精神分裂症突触假说的发展：部分突触可能被过度修剪，导致皮质神经环路兴奋与抑制失衡，进而影响认知功能，并可能与阴性症状有关。

这一假说涉及小胶质细胞等参与突触修剪的细胞。在部分细胞模型中，可观察到源自精神分裂症患者的小胶质细胞存在过度修剪现象。然而，细胞模型中的发现还需要与患者活体内的证据相互印证。

突触囊泡蛋白2A（SV2A）为此提供了可测量的指标。SV2A位于突触前末梢，参与突触囊泡相关过程；结合SV2A的PET示踪剂，可用于评估患者脑内这一蛋白的信号。多项研究发现，精神分裂症患者部分皮质区域的SV2A水平较低；另有研究发现，SV2A标志物水平越低，认知表现越差。

这些研究的结果也并非完全一致。六项研究汇总中，部分研究纳入患者的平均病程约17年，另一些研究涉及病程较短者或高风险、首发人群；测量指标和受累脑区也不尽相同。部分额叶或海马结果未见明显下降，不能据此概括为所有患者、所有脑区均有相同异常（图3）。

图3 六项SV2A PET研究概览。研究人群、病程、指标和脑区不同；部分额叶或海马结果未见明显下降

SV2A显像反映的是突触相关蛋白信号，并不直接测量突触数量。现有结果支持继续研究突触异常与认知功能的联系，但尚不能确定改变这一指标是否就能带来认知改善。

2. 那他珠单抗研究未支持预期的机制解释

小胶质细胞相关研究也引出了免疫干预的探索。在多发性硬化中，外周单核细胞可跨越血脑屏障进入脑内；那他珠单抗（natalizumab）可通过作用于细胞黏附分子，阻断这一过程。由此提出的研究问题是：阻断外周单核细胞进入中枢神经系统，能否改变精神病患者脑内的相关异常？

单核细胞和小胶质细胞表达转位蛋白（TSPO），可用PET检测其相关信号。此前多发性硬化研究发现，那他珠单抗治疗3个月可降低脑内TSPO信号。这提供了一个可供借鉴的试验思路，但同一机制是否适用于精神病患者，仍需直接检验。

相关研究纳入68例首发精神病患者，其中62例完成研究。研究者先比较患者与健康志愿者的基线PET结果，再让患者接受那他珠单抗或安慰剂治疗3个月后复查。基线时，患者灰质TSPO信号较高；治疗后，却未见那他珠单抗使该指标显著改变。脑脊液中可检出药物，因而结果并非简单地表现为药物完全未进入脑脊液（图4）。

图4 那他珠单抗治疗前后，所示颞叶灰质TSPO指标差异无统计学意义（P=0.497）；脑脊液中可检出药物

研究中还观察到一定的症状改善，但TSPO结果未支持原先提出的机制解释。症状变化本身不足以证明，阻断外周单核细胞进入脑内就是改善的原因。与此同时，这一结果所检验的是特定机制，也不能据此排除所有免疫相关机制。即使干预未按预期改变指标，研究仍可帮助缩小下一步需要探索的范围。

同一种临床诊断之下，患者对药物的反应可能相差很大。首发精神病研究中，后来对D2受体阻断剂治疗有反应的患者，基线纹状体多巴胺合成能力较高；无反应者的水平则更接近健康对照。采用神经黑色素磁共振成像的研究也发现类似模式：治疗反应者的黑质神经黑色素水平较高，无反应者与对照更为接近（图5）。

图5 D2受体阻断剂治疗反应者、无反应者与对照的多巴胺相关指标比较：左为PET，右为神经黑色素成像

这些结果提示，患者之间可能存在与多巴胺系统有关的生物学差异。未来试验可以探索按相关指标选择或分层纳入患者，再检验针对相应通路的治疗是否更有优势。对黑质-纹状体多巴胺活动较高者，TAAR1激动剂等药物可能具有研究价值；对没有同样异常者，则需要考察其他靶点。

此外，还需要关注诊断之间的区别。一项精神病性抑郁研究未观察到与精神分裂症、双相障碍相同的多巴胺改变，提示即使都有精神病性症状，其相关异常也未必完全相同。

生物标志物的价值在于帮助研发同时回答「患者是否获益」与「药物改变了什么」。多巴胺和突触相关研究提供了若干线索，但仍有重要问题未解决，如皮质功能异常与黑质-纹状体通路异常如何联系，以及哪些指标能够可靠地区分研究人群。

以生物标志物引导研发，有望让每次试验提供更多信息；能否因此提高研发效率，仍需验证。推进这一方向，需要更多经过充分验证的指标，将研究从单一学术中心扩展到更大范围，并获得监管认可与持续投入。对精神科新药研发而言，既要寻找有效治疗，也要让成功和失败的试验都能增进对疾病的理解。

信源：Howes O. How will we get novel medicines in psychiatry? Lessons from schizophrenia. 39th ECNP Congress; 2026 Oct 11; Munich, Germany. PL02, ECNP Neuropsychopharmacology Award Lecture.

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