高岩昆, 陈姝延, 韩笑, 孙成林, 吴晓宁, 尤红, 孙亚朦. 无创评分对代谢相关脂肪性肝病患者肝脏相关结局的预测[J]. 中华肝脏病杂志, 2026, 34(9):893-902. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20251015-00435.

通信作者：

孙亚朦，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 消化健康全国重点实验室 国家消化系统疾病临床医学研究中心

目的

评估代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）肝纤维化无创评分对肝脏相关结局事件（LREs）的预测价值。

方法

纳入2018年至2024年于北京友谊医院经肝活组织检查确诊的MAFLD患者并前瞻性随访。收集患者人口学及实验室指标。研究纳入的无创评分包括：基于瞬时弹性成像检测的肝脏硬度值（LSM）、天冬氨酸转氨酶和血小板比值指数（APRI）、纤维化4因子、非酒精性脂肪性肝病肝纤维化评分、Agile3+、Agile4和FibroScan-天冬氨酸转氨酶（FAST）评分。LREs定义为首次出现的肝硬化失代偿、肝细胞癌、肝病相关死亡、肝移植以及基于Baveno Ⅶ共识无创定义的临床显著性门静脉高压。两组间连续变量的比较使用Wilcoxon秩和检验。根据基线期各无创评分的界值进行风险分层，采用Kaplan-Meier比较各层LREs累积发生率，采用Cox回归分析比较各无创评分对LREs的预测价值，采用受试者操作特征曲线及曲线下面积分析各无创评分对3年LREs的预测效能。

结果

共纳入226例经肝活组织检查确诊的MAFLD患者资料，其中男性占70例（31.0%），平均54（41，61）岁，中位随访时间为36个月。共22例（9.7%）发生LREs，LREs组基线期总胆红素、肌酐、LSM、各无创评分以及合并糖尿病比例更高，血小板计数更低（P值均＜0.01）。随访期间，LREs组各时间点LSM和各无创评分中位数均高于非LREs组。风险分层结果显示，各无创评分高风险组LREs的3年累积发生率最高（LSM≥15.0为39.4%，APRI≥1.5为27.3%，纤维化4因子>2.67为31.6%，非酒精性脂肪性肝病肝纤维化评分>0.676为37.8%，FAST≥0.67为22.1%，Agile3+≥0.679为27.3%，Agile4≥0.565为35.9%），均显著高于中低风险组（P<0.01）。单因素Cox回归分析结果显示，LSM和各无创评分均与LREs风险增加显著相关［LSM：风险比（HR）=2.44，95%置信区间：1.88～3.17；APRI：HR=1.74，95%置信区间：1.30～2.33；纤维化4因子：HR=1.80，95%置信区间：1.45～2.24；非酒精性脂肪性肝病肝纤维化评分：HR=3.79，95%置信区间：2.44～5.89；Agile3+：HR=17.66，95%置信区间：4.79～65.07；Agile4：HR=3.39，95%置信区间：2.24～5.13；FAST：HR=2.88，95%置信区间：1.63～5.10］。进一步调整基线年龄、性别、身体质量指数、糖尿病及高血压后，多因素Cox回归分析结果显示，各无创评分与LREs发生风险增加显著相关（P值均＜0.05）。

结论

基线期LSM及肝纤维化无创评分处于高风险状态的MAFLD患者，发生LREs的风险显著升高。

代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）已成为常见的慢性肝病，影响着全球超过30%的人口。随着疾病的进展，患者发生肝脏相关结局事件（liver-related events，LREs）的风险逐渐升高。研究结果显示，肝纤维化是决定MAFLD患者不良预后的主要因素，肝纤维化程度越重，LREs发生风险越高。

目前组织学评价仍是诊断肝纤维化分期的金标准，但因其具有侵入性、术后并发症风险、存在观察者间误差等局限性，限制了肝活组织检查的广泛应用。基于此，无创评估方法逐渐成为关注焦点。当前已有许多评价肝纤维化的无创评分应用于临床，其中肝脏硬度值（liver stiffness measurements，LSM）的动态变化被Baveno Ⅶ共识推荐可作为衡量LREs的方法，定义“LSM下降≥20%且降至＜20 kPa，或任意LSM值下降至＜10 kPa”为“临床上具有显著意义的LSM下降”，认为其与失代偿和肝病相关死亡发生风险显著降低有关。美国肝病学会指南则指出对于慢性肝病患者，目前尚缺乏充分证据支持基于血液或影像的无创肝病评估方式来预测LREs。

近期，已有大样本、多中心研究系统评估了肝纤维化无创评分对LREs的预测价值。例如，来自香港中文大学团队2024年的一项国际多中心研究结果显示，基于瞬时弹性成像的Agile3+和Agile4评分在预测LREs方面具有较高的预测效能，提示无创评分在真实世界人群中的重要预后价值。然而，该项研究主要基于以影像学或临床诊断为主的MAFLD人群，其中仅部分患者接受肝活组织检查。在此背景下，不同临床常用肝纤维化无创评分在肝活组织检查人群中的头对头比较证据仍然有限。

综上所述，本研究旨在基于一项单中心前瞻性，由“金标准”肝活组织检查证实的MAFLD随访队列，对多种临床常用肝纤维化无创评分进行比较，评估其对LREs的预测价值。

1. 研究对象：本研究患者来源为首都医科大学附属北京友谊医院建立的一项单中心前瞻性队列研究，纳入2018年至2024年期间，在本中心肝活组织检查诊断为MAFLD的228例患者，排除基线期血清学检查缺失者（1例）及基线期振动控制瞬时弹性成像检查缺失者（1例），最终纳入分析的患者共226例，见 图1。

本研究患者纳入标准：（1）肝穿刺时年龄为18至70岁；（2）性别不限；（3）肝穿刺提示脂肪性肝病；（4）合并至少1项代谢综合征组分［具体参考代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）］；（5）至少具有2次随访数据；（6）签署书面知情同意书。本研究方案经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准，批准号：2018-P2-228-06。

2. 组织学评价：肝活组织检查标本经4%甲醛溶液固定后，进行石蜡包埋并切成厚度约5 µm的组织切片。切片使用苏木精-伊红染色、Masson三色染色及网状纤维染色，采用了非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络系统病理评价系统评估脂变程度、炎症细胞的浸润，同时衡量纤维化的范围与程度。

3. 收集临床资料：详细收集患者病史、体格检查，采集血常规、肝生物化学指标、肾生物化学指标、凝血功能、血糖、血脂等实验室相关指标。所有实验室指标均于本中心实验室完成。同时进行瞬时弹性成像检测，获得FibroScan-LSM测定、FibroScan-受控衰减参数。根据上述临床资料计算无创评分：纤维化４因子（fibrosis-４，FIB-4）评分、非酒精性脂肪性肝病肝纤维化评分（nonalcoholic fatty liver disease fibrosis score，NFS）、天冬氨酸转氨酶和血小板比值指数（aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）评分、FibroScan-天冬氨酸转氨酶（FibroScan-aspartate transaminase，FAST）评分、Agile3+评分和Agile4评分。

4. LSM检测：采用瞬时弹性成像设备检测患者LSM值。合格的检测报告需要满足3个标准：（1）至少包括10个有效测量值；（2）测量成功率≥60%；（3）测量值四分位距与中位数的比值≤30%。FibroScan-LSM的单位为千帕（kPa），FibroScan-受控衰减参数的单位为分贝每米（db/m）。

5. 肝纤维化无创评分：本研究计算了7种肝纤维化无创评分，包括LSM、APRI评分、FIB-4评分、NFS评分、FAST评分、Agile3+评分、Agile4评分。本研究各无创评分基于既往文献报道的截断值划分为低、中、高分值：LSM为＜10 kPa，10～15 kPa，≥15 kPa；APRI为＜0.5，0.5～1.5，＞1.5；FIB-4为＜1.3，1.3～2.67，＞2.67；NFS为＜-1.455，-1.455～0.676，＞0.676；FAST为＜0.35，0.35～0.67，≥0.67；Agile3+为＜0.451，0.451～0.679，≥0.679；Agile4为＜0.251，0.251～0.565，≥0.565，对应肝纤维化风险为低、中、高风险。

6. LREs定义：本研究的LREs定义为首次发生的肝脏失代偿事件（腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血）、肝细胞癌、肝病相关死亡、肝移植以及基于Baveno Ⅶ共识无创定义的临床显著性门静脉高压：在非肥胖患者中，LSM≥25 kPa；或LSM为20.0～24.9 kPa且血小板计数＜150×10⁹/L；或LSM为15.0～19.9 kPa且血小板计数＜110×10⁹/L。

7. 统计学方法：使用SPSS 25.0软件和R 4.4.1软件进行数据分析。连续变量以中位数和四分位数表示，符合非正态分布的计量资料用中位数及四分位数［M（Q₁，Q₃）］表示，分类变量以频数和百分比表示。两组间连续变量的比较使用Wilcoxon秩和检验。使用Kaplan-Meier法估计不同分组的LREs累积发生率，并绘制生存曲线。采用Log-rank检验比较不同分组之间的LREs累积发生率差异。采用单因素及多因素Cox回归模型评估无创评分对LREs的预测能力。使用受试者操作特征曲线下面积（area under receiver operating characteristic curve，AUROC）比较多种无创评分在预测3年LREs的预测效能。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

1. 入组患者基线特征：在中位36个月的随访期间，发生LREs患者有22例（9.7%），未发生LREs患者有204例（90.3%）。其中，LREs组中，肝脏失代偿事件10例，肝细胞癌2例，无创诊断的临床显著性门静脉高压10例，见 图1。

在所有纳入分析的患者中，基线中位年龄为54岁，31.0%为男性，身体质量指数中位水平为26.2 kg/m²，合并糖尿病的患者49例（21.7%），合并高血压的患者93例（41.2%），丙氨酸转氨酶中位水平为64.0 U/L，血小板计数中位水平为205.5×10⁹/L，LSM中位水平为8.3 kPa，受控衰减参数中位水平为290.5 db/m。基线肝纤维化无创评分为：APRI：0.59（0.34，0.92）；FIB-4：1.43（0.91，2.28）；NFS：-1.66（-2.78，-0.57）；Agile3+：0.46（0.18，0.79）；Agile4：0.11（0.03，0.38）；FAST：0.49（0.27，0.64）。基线肝硬化患者（F4期）共25例（11.1%），非酒精性脂肪性肝病活动度积分中位水平为4.0分。

与非LREs组患者相比，LREs组的患者年龄较大（64.8岁比52.0岁），合并糖尿病的占比较高（45.5%比19.1%），血小板计数水平（123.5×10⁹/L比211.0×10⁹/L）、肌酐水平（54.0 μmol/L比60.5 μmol/L）均较低，LSM值（17.9 kPa比7.8 kPa）较高。LREs组的无创评分均显著高于非LREs组（P值均＜0.001）。LREs组的纤维化分期的分布与非LREs组之间差异也具有统计学意义（P＜0.001），见 表1、 表2。

2. MAFLD患者随访过程中肝纤维化无创评分的动态变化：分析LREs组和非LREs组在后续随访时间点的肝纤维化无创评分中位值的动态变化。结果显示，各无创评分在LREs组基线时即显著高于非LREs组，后续随访过程各无创评分中位值始终高于非LREs组，见 图2。

3. MAFLD患者基线期肝纤维化无创评分风险分层中结局事件的分布特征：按无创评分界值划分不同风险分层进行分析，发现LREs发生比例在各肝纤维化无创评分低风险、中风险、高风险3组中依次升高。7种无创评分中均为高风险组发生结局事件占比最高（高、中、低风险组结局事件占比：LSM：42.9%比2.0%比2.2%；APRI：36.4%比8.3%比5.2%；FIB-4：35.0%比8.2%比1.0%；NFS：40.0%比18.9%比0.8%；Agile3+：28.8%比2.4%比0；Agile4：43.2%比13.2%比0.7%；FAST：22.9%比8.1%比3.8%），见 图3。

4. MAFLD患者基线各肝纤维化无创评分风险分层的LREs累积发生率：生存曲线分析显示，各无创评分高风险组LREs的3年累积发生率最高（LSM≥15.0为39.4%；APRI＞1.5为27.3%；FIB-4＞2.67为31.6%；NFS＞0.676为37.8%；Agile3+≥0.679为27.3%；Agile4≥0.565为35.9%；FAST≥0.67为22.1%，P均＜0.001）。基于血清学指标计算的无创评分（APRI、FIB-4、NFS）高风险组的3年累积发生率约为27%～38%，基于影像学和/或血清学计算的无创评分（LSM、Agile3+、Agile4、FAST）高风险组的3年累积发生率约为22%～39%，见 图4。

5. MAFLD患者基线各肝纤维化无创评分与LREs发生风险之间的关系：将各肝纤维化无创评分标准化后进行单因素Cox风险回归分析，发现各无创评分均与LREs发生风险增加显著相关（LSM：HR=2.44，95% CI：1.88～3.17；APRI：HR=1.74，95% CI：1.30～2.33；FIB-4：HR=1.80，95% CI：1.45～2.24；NFS：HR=3.79，95% CI：2.44～5.89；Agile3+： HR=17.66，95% CI：4.79～65.07；Agile4：HR=3.39，95% CI：2.24～5.13；FAST：HR=2.88，95% CI：1.63～5.10，P值均＜0.05），见 图5A。

进一步调整基线年龄、性别、身体质量指数、糖尿病患病情况、高血压患病情况后，多因素Cox回归分析结果显示，各无创评分与LREs发生风险增加显著相关（LSM：a HR=2.11，95% CI：1.48～2.99；APRI：a HR=1.41，95% CI：1.05～1.88；FIB-4：a HR=1.38，95% CI：1.04～1.82；NFS：a HR=3.81，95% CI：1.81～8.30；Agile3+：a HR=26.82，95% CI：5.35～134.46；Agile4：a HR=3.62，95% CI：2.12～6.20；FAST：a HR=1.83，95% CI：1.10～3.03， P均＜0.05），见 图5B。

6. MAFLD患者基线各肝纤维化无创评分对3年LREs的预测效能：各肝纤维化无创评分预测3年LREs的预测效能良好（LSM：AUC=0.921，95% CI：0.858～0.985；APRI：AUC=0.827，95% CI：0.729～0.924；FIB-4：AUC=0.898，95% CI：0.825～0.970；NFS：AUC=0.916，95% CI：0.860～0.971；Agile3+：AUC=0.940，95% CI：0.893～0.987；Agile4：AUC=0.940，95% CI：0.894～0.985；FAST：AUC=0.861，95% CI：0.764～0.958），见 图6。

本研究基于一项单中心前瞻性MAFLD随访队列，分析了临床常用的肝纤维化无创评分对LREs的预测价值。本研究的结果表明，基线期肝纤维化无创评分与MAFLD患者LREs发生密切相关，基线时无创评分处于高风险状态的MAFLD患者，发生LREs的风险显著升高。

既往已有多项研究提出无创评分对于慢性肝病患者预后的预测价值。例如，一项纳入了2 508例慢性肝病患者（中位随访时间71.2个月）的研究验证了Baveno Ⅶ提出的“临床上具有显著意义的LSM下降”理论，并提出采用“任意LSM值下降至＜20 kPa”对于结局事件有着更好的预测价值。而另一项全球多中心，纳入16 603例MAFLD患者进行基线期分析的研究结果显示基线期Agile3+评分和Agile4评分对预测3年、5年LREs有着较好的预测效能（AUC=0.89），后续分析则纳入TE-LSM重复测量的10 920例MAFLD患者，发现和持续低Agile3+评分相比，持续高Agile3+评分的患者LREs发生率显著升高（0.6/1 000人年比30.1/1 000人年）。该结论在本研究中得到了验证，即发生LREs的患者，其无创评分（包括Agile3+）持续高，且始终高于未发生LREs患者。

除了无创评分与不同病因肝病终点事件相关性的探索，近期关于无创评分的具体时间点选择也是讨论的焦点。多项研究发现检查的时间点不同，其对于预后的预测价值亦存在差异。近期一项全球多中心研究纳入了480例进展期慢性肝病患者，最近一次检测的LSM值高的患者，发生LREs的风险升高，但LSM斜率对LREs无预测价值。另一项来自瑞典的研究也得到了相似的结论，该研究纳入了1 260例非肝硬化MAFLD患者（中位随访时间12.2年），研究结果显示FIB-4、天冬氨酸转氨酶、血小板计数的当前值与发生LREs的风险显著相关，而指标变化速率（即斜率）则与LREs发生风险无关。因此，对于预测MAFLD预后，得到无创评分的时间点不同，其预测价值或许存在差异。

本研究结果及既往研究表明，基线无创评分能够预测肝脏相关临床结局，可能主要基于以下两方面原因。首先，无创评分本质上反映的是患者当时的肝纤维化严重程度，而MAFLD患者的肝纤维化严重程度被认为是LREs最有预测价值的组织学特征。其次，这部分患者未接受明确有效的药物以及减重等干预，基线时所反映的疾病严重程度，能够作为长期预后风险的重要参考。综上所述，无创评分在基线时即完成有效的风险分层，对结局发生具有重要提示意义。

同时，本研究在对于不同无创评分的比较中发现，Agile3+与Agile4评分表现出相对更优的效能；在Cox回归分析中，二者也表现出较强的风险关联强度。上述发现提示，整合了临床资料、影像学特征、血清学指标的Agile系列评分，或能更准确地评估MAFLD患者发生LREs的风险。

本研究基于“金标准”肝活组织检查诊断的MAFLD患者的长期随访队列，明确了临床常见的肝纤维化无创评分对于MAFLD患者预后结局的预测价值，发现基线无创评分可以有效预测MAFLD患者的不良预后，为临床鉴别高风险患者提供了证据支持。然而，本研究也存在一定的局限性。首先，随访时间较短，研究结局事件发生例数较少，因此，研究结果仅探讨基线期无创评分对于MAFLD患者3年LREs的预测价值，对于5年甚至更长时间的LREs累积发生率需要进一步随访验证。其次，研究中男性患者较少（占31%），与现有流行病学证据有一定出入，可能会限制研究结果的外推性，未来仍需在更大规模、多中心队列中进一步验证本研究结论。

综上所述，本研究明确了基线肝纤维化无创评分对于MAFLD患者LREs的预测价值，为疾病进展的监测提供证据支持。