何菁教授团队研究为SjD系统受累的治疗提供全新循证
在本届大会上，北京大学人民医院何菁教授团队报道了一项国内真实世界研究，分享了泰它西普在SjD不同脏器受累中的应答效果，为临床个体化用药带来了新的治疗选择。本文特邀何菁教授对该研究进行详细解读，以期为SjD的临床管理提供宝贵意见。
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研究背景
SjD不只是口干、眼干的外分泌腺疾病，亦可出现多系统受累，包括血液、肾脏等[1]。但长久以来，SjD临床治疗手段有限，多依靠经验性、器官导向的对症处理，不同B细胞靶向制剂如利妥昔单抗、贝利尤单抗等的临床疗效存在差异，其获益往往局限于部分脏器或仅改善血清学指标，难以覆盖SjD高度异质的多系统病变谱，这凸显出临床迫切需要开发能够应对SjD异质性和多系统受累的优化治疗手段[2]。
泰它西普是我国自主研发的创新双靶点B细胞生物制剂，可同时阻断B淋巴细胞刺激因子（BLyS）及增殖诱导配体（APRIL）两条关键通路，从而抑制B细胞成熟、分化，同时抑制长寿浆细胞存活，减少自身抗体分泌，理论上可从源头干预SjD的免疫病理过程。既往在针对SjD患者的Ⅲ期研究中，泰它西普已显示出良好的疗效和安全性。结果显示，第24周，泰它西普160mg组ESSDAI评分较基线降低4.4分，与安慰剂相比，泰它西普160mg组ESSDAI显著降低3.8分（p<0.0001）。到第48周，ESSDAI评分较基线进一步降低4.6分，与安慰剂相比，泰它西普160mg组ESSDAI显著降低4.2分（p<0.0001），且患者的主观症状改善同样明显，第24周，泰它西普160mg组ESSPRI降低≥1分或降低≥15%患者比例高达86.2%，48周进一步提高至89.1%。泰它西普治疗SjD安全性良好，大多数治疗相关的不良事件为轻度或中度，未观察到新的安全性信号[3]。然而，来自真实世界多系统受累人群的数据仍较为有限。
ESSDAI：欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数；ESSPRI：欧洲抗风湿病联盟干燥综合征患者报告指数研究方法
研究结果
1.总体疾病活动度显著下降
中位ESSDAI评分由基线5.0（IQR 3.0-9.0）下降至2.0（0.0-5.0），P<0.001。低疾病活动组（ESSDAI<5，n=19）末次随访时全部维持在低疾病活动状态；中高疾病活动组（ESSDAI≥5，n=34）中，70.6%（24/34）患者达到有临床意义的改善（ESSDAI评分较基线降低≥3分），50.0%（17/34）患者从中高疾病活动度改善为低疾病活动度（图1）[2]。结合下图所示，从基线到末次随访的动态过程中，无论基线病情轻重，SjD患者可从泰它西普的治疗中获益，病情能够得到稳定控制或良好改善。
图1 泰它西普治疗的患者ESSDAI评分（A）及疾病活动分布（B）改善情况
2.血液系统、肾脏受累临床获益突出
基线白细胞减少（n=17；P=0.001）及血小板减少（n=14；P<0.001）的患者，经泰它西普治疗后，白细胞、血小板计数均显著升高（图2）[2]。结果表明，泰它西普治疗后，血细胞减少的两个指标P值远小于0.05的统计学显著性阈值，提示这一获益并非随机误差，其疗效信号非常明确。
图2 泰它西普治疗的患者血细胞改善情况
专家点评：泰它西普治疗SjD多系统受累获益显著，为临床提供新的治疗选择
何菁 教授
北京大学人民医院
SjD是一种以外分泌腺受累为主、可累及全身多系统的慢性自身免疫病。当疾病走出“口干眼干”的范畴，扩展至血液、肾脏等系统受累时，临床治疗常常陷入“证据有限、经验为主、器官导向”的用药困境。随着B细胞靶向药物的逐步应用，作为新型BLyS和APRIL双靶点抑制剂，泰它西普治疗SjD的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究均展现出良好疗效与安全性[3,4]。
本研究以真实世界视角，为泰它西普在SjD多系统受累人群中的临床应用带来很有价值的治疗启示。在评估疾病活动度方面，ESSDAI评分是目前全球公认的SjD评估的核心工具，共涵盖全身症状、淋巴结、腺体、关节、皮肤、肺、肾、肌肉、外周神经、中枢神经、血液、血清学共12个客观受累领域[5]，评分有助于量化患者病情，明确是否存在系统性脏器受累，指导治疗决策，同时可在随访中动态监测病情变化、评估治疗应答。本研究结果证实，泰它西普可有效降低ESSDAI评分，无论是基线低疾病活动度还是中高疾病活动度的人群均可获得改善。
在系统受累方面，SjD患者出现血细胞减少，究其原因，BLyS通过参与异常B细胞的调节与增殖在发病过程中起了重要作用[6]。本研究显示，血液系统受累的患者经泰它西普治疗后，白细胞计数、血小板计数均得到显著升高，提示针对SjD合并血细胞减少，BLyS/APRIL双靶点抑制剂泰它西普具有显著临床获益。
SjD相关肾病继发于全身性炎症，可观察到B细胞、T细胞和浆细胞渗入肾间质，肾脏损害主要类型即为慢性肾小管间质性肾炎，临床大多表现为远端肾小管酸中毒[6]。本研究观察到，在合并肾小管酸中毒且基线肾功能尚保存的患者中，肾脏完全缓解率更高；而已经出现肾功能下降的患者治疗应答有限。但临床研究和真实世界数据显示，泰它西普可有效稳定肾功能。最新发表于《新英格兰医学杂志》（影响因子78.5）的治疗IgA肾病的Ⅲ期研究显示，第39周时泰它西普组eGFR较基线变化的几何均值百分比基本保持稳定（-1.0%），而安慰剂组明显恶化（-7.7%），泰它西普组eGFR较基线下降≥30%的患者比例显著低于安慰剂组（6.3% vs 27.0%）[7]。在一项观察性、真实世界的前瞻性研究中，同样观察到泰它西普治疗的患者肾功能维持优于对照组，3个月时每周240 mg泰它西普组eGFR水平稳定［较基线增加1.9 ml/min/1.73m2（4.3%）］，支持治疗组eGFR水平下降［较基线下降2.9 ml/min/1.73m2（-5.8%）］[8]。这些结果启示我们，SjD合并肾脏损害需尽早启动靶向干预，无论在随机对照试验还是真实世界应用中，泰它西普均可发挥维持甚至改善患者肾功能的积极作用。
总的来说，SjD的临床管理不仅要关注整体ESSDAI评分变化，更需重视不同靶器官对治疗的应答，对合并血液、肾脏等系统受累的SjD患者，要把握干预时机，优选BLyS/APRIL双靶点抑制剂泰它西普进行靶向治疗。后续还需更多、更长期的前瞻性研究，来进一步明确不同脏器受累人群的优化治疗时机、疗程，挖掘可用于筛选优势应答人群的生物标志物，推动SjD分层、精准治疗的落地。
何菁 教授
北京大学人民医院
风湿免疫科 主任、教授、主任医师、博士生导师
国家万人（领军）
北京市科技新星
茅以升青年科技奖
《Immunology》副主编
《Clinical Rheumatology》副主编
北京免疫学会副理事长
北京医学会风湿免疫分会副主委
中华医学会风湿病学分会青年委员
发表SCI论文80余篇
先后主持国家重点研发计划、国家及北京市自然基金10余项
泰它西普获ISSjD关注
Thomas Dörner教授专题报告聚焦中国Ⅲ期研究证据
近日，在ISSjD上，德国柏林夏里特大学医院、德国风湿病研究中心B细胞记忆研究组负责人Thomas Dörner教授，以How have strategies for targeting B cells in Sjögren’s disease evolved为题作专题报告。系统梳理了SjD靶向B细胞治疗策略的演进，并以多页内容重点介绍中国原研生物制剂泰它西普及其中国Ⅲ期临床研究结果。中国创新药物和中国临床研究证据受到国际同行的高度关注。
1.双靶点阻断调节B细胞异常活化
图3 中国Ⅲ期研究显示泰它西普降低SjD患者ESSDAI并达到第24周主要研究终点
2.从免疫机制到临床改善形成证据链
报告进一步展示了泰它西普治疗后IgG及补体C4的动态变化。IgG下降和补体C4改善，为BAFF和APRIL通路受到有效阻断、B细胞过度活化得到调节提供了免疫学支持。
中国Ⅲ期研究显示，泰它西普治疗能够持续降低患者欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数ESSDAI，并在第24周达到预设主要研究终点。随访至第48周，160 mg组ESSDAI较基线平均下降约4.6分，80 mg组下降约3.2分，安慰剂组下降约0.4分，显示出持续的疾病活动改善趋势。
图4 IgG及补体C4变化支持泰它西普对BAFF和APRIL通路及B细胞过度活化的调节作用
3.中国研究正在进入国际学术视野
长期以来，SjD的系统性治疗选择有限，尤其缺少能够针对核心免疫机制并持续控制疾病活动的治疗手段。泰它西普相关研究为B细胞靶向治疗提供了新的证据，也展现了中国在自身免疫病创新药物研发和临床研究方面不断提升的能力。
此次中国原研药物进入国际专家的专题报告，意味着中国SjD研究正在从参与国际交流逐步走向贡献国际证据。随着机制研究、临床试验和真实世界数据不断积累，中国原创方案有望为全球SjD患者带来更多治疗选择。
泰它西普是我国自主研发的重组TACI-Fc融合蛋白，为全球首个BLyS/APRIL双靶点生物制剂。2026年6月8日，泰它西普正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准SjD适应症，成为全球首款用于该疾病的靶向生物制剂，彻底终结了SjD无获批靶向药物的临床困境。
参考文献
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