1. JAK抑制剂

I型与II型干扰素（interferon，IFN）信号通路与包括anti-MDA5综合征和ASyS在内的多种IIM亚型发病相关，这两类干扰素均通过Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活因子（STAT）通路传导信号，因此JAK抑制剂（JAKi）已被用于难治性IIM-ILD的治疗。此外，IL-2、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等其他细胞因子同样经JAK-STAT通路传导信号。

1) 托法替布（tofacitinib）为JAK1/JAK3抑制剂。一项多中心队列研究显示，在anti-MDA5阳性DM相关ILD患者中，托法替布较CNI显著改善1年无移植生存率（表1）。

2) 巴瑞替尼（baricitinib）为JAK1/JAK2抑制剂。一项试点转录组学研究报道，巴瑞替尼-利妥昔单抗-他克莫司（BRT）联合方案较常规治疗可改善anti-MDA5阳性DM患者的生存率（表1）。

3) 乌帕替尼（upadacitinib）为选择性JAK1抑制剂。一项采用目标试验模拟设计的多中心队列研究直接比较了乌帕替尼与托法替布，为JAKi的选择提供了参考依据（表1）。

4) 布瑞波西替尼（brepocitinib）为TYK2/JAK1抑制剂。III期VALOR试验评估了其在DM中的疗效，试验虽达到主要终点，但ILD亚组未观察到FVC的显著变化，且该研究并未针对这一结局进行效能设计（表1）。

5) 目前，针对巴瑞替尼、菲达替尼（fedratinib）/芦可替尼（ruxolitinib）等JAK2抑制剂的临床试验正在IIM及IIM-ILD人群中开展。鉴于不同JAKi的靶点特异性存在差异，未来仍需识别预测性生物标志物，以实现更加个体化的JAKi选择（表1）。

2. 细胞因子抑制剂

鉴于I型和II型IFN及其他细胞因子在IIM-ILD发病机制中的核心作用，直接靶向IFN和相关细胞因子的生物制剂也已在难治性病例中得到尝试。

1) 阿尼鲁单抗（anifrolumab）是靶向I型IFN受体亚基1的单克隆抗体。一项研究报道了30例接受阿尼鲁单抗治疗的IIM患者，其中3例IIM-ILD患者具有可评估的肺功能及计算机断层扫描（CT）数据，结果显示其ILD保持稳定或获得改善。另有文献报告1例对包括JAKi在内的多线治疗均耐药的anti-MDA5综合征患者，在接受7次阿尼鲁单抗输注后CT及DLCO均有所改善。目前，一项评估阿尼鲁单抗治疗DM疗效的临床试验正在进行中（NCT06455449）（表1）。

2) 达组奇拜单抗（dazukibart）是选择性结合IFN-β的单克隆抗体。在DM的II期随机安慰剂对照试验中，达珠单抗显著改善了皮肤疾病活动度、肌酸激酶水平及肌力，但该试验未报告ILD相关结局。另有病例系列显示，达珠单抗改善了一例伴ILD的重症多系统DM儿科患者及一例anti-MDA5 RP-ILD成人患者的肺部病变（表1）。

3) 托珠单抗（tocilizumab）是IL-6受体抑制剂。在IIM的II期试验中，该药未达到主要终点，但该试验并非为评估肺部疗效而设计，肺结局也未予专门报告。近期病例报告描述了其在成人和儿童难治性RP-ILD中的疗效；此外，一项针对anti-MDA5综合征的托珠单抗临床试验正在招募患者（NCT07377058）（表1）。

4) 巴利昔单抗（basiliximab）靶向活化T淋巴细胞表面的IL-2受体（CD25）。一项病例系列纳入4例anti-MDA5 RP-ILD患者，其中3例获益；2017年曾计划开展II期试验，但该试验的进展目前未知，结果亦未发表（NCT03192657）（表1）。

3. B细胞及浆细胞靶向治疗

利妥昔单抗是第一代抗CD20抗体，也是首个在IIM中开展临床试验的生物制剂；尽管该试验因早期治疗组与晚期治疗组疾病活动度均得到改善而呈阴性结果，但后续研究及现行指南均支持其在IIM-ILD中的应用。新一代抗CD20药物有望实现更彻底的B细胞清除。

1）奥妥珠单抗（obinutuzumab）为糖工程化II型抗CD20抗体。在一项纳入5例治疗耐药IIM患者（利妥昔单抗治疗失败或过敏）的病例系列中，伴ILD者的生理学及影像学指标均实现稳定（表1）。

2）奥法木单抗（ofatumumab）为全人源抗CD20抗体。其在2例anti-SRP阳性免疫介导坏死性肌病（IMNM）患者中显示出获益，但这两例患者均无ILD，因此该药在IIM-ILD中尚未得到验证（表1）。

3）奥瑞利珠单抗（ocrelizumab）为人源化抗CD20抗体，目前尚未在IIM-ILD中进行测试（表1）。

4）达雷妥尤单抗（daratumumab）靶向CD38阳性浆细胞，对利妥昔单抗治疗失败的患者尤为重要。难治性anti-MDA5相关RP-ILD患者在接受达雷妥尤单抗治疗后呼吸功能显著改善，其中1例成功脱离体外膜氧合（ECMO）支持；但也有1例难治性ASyS患者因肌病复发而未能应答（表1）。

5）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过基因工程改造T细胞，靶向CD19或B细胞成熟抗原（BCMA）等特定表面抗原。在一项纳入3例ASyS相关ILD患者的病例系列中，接受CD19 CAR-T治疗的患者均获得临床改善（包括ILD缓解），并在停用免疫抑制治疗的情况下持续缓解长达18个月；另有1例ASyS患者在CD19 CAR-T治疗后9个月复发，经BCMA靶向CAR-T再治疗后获得成功（表1）。

6）特立妥单抗（teclistamab）是同时靶向浆细胞表面BCMA与T细胞表面CD3的双特异性T细胞衔接器，可引导T细胞对BCMA阳性细胞发挥细胞毒作用。4例SARD-ILD患者（包括anti-MDA5综合征）接受了该药治疗，其中anti-MDA5患者的DLCO保持稳定，但FVC未予报告（表1）。

7）贝林妥欧单抗（blinatumomab）为CD19/CD3双特异性T细胞衔接器。在5例治疗难治性ASyS患者（其中4例合并ILD）中，该药使肌炎快速改善，ILD患者的FVC亦保持稳定或获得改善；不过，部分患者的应答持久性仅能维持3至8个月（表1）。

表1：RP-ILD管理中新疗法（JAKi, 细胞因子抑制剂，B细胞及浆细胞靶向治疗）

4. 静脉注射免疫球蛋白与抗纤维化治疗

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在IIM中主要对皮肤和肌肉受累表现出显著获益；在ProDERM试验中，IVIG组仅纳入1例ILD患者。观察性研究支持将IVIG与其他免疫抑制剂联用治疗IIM-ILD：一项研究显示，在anti-MDA5相关RP-ILD中，接受IVIG治疗者3个月缓解率更高、6个月死亡率更低；在ASyS中，IVIG与FVC及DLCO的显著改善相关；另一项纳入26例IIM-ILD患者（以ASyS和anti-MDA5为主）的队列研究也观察到类似结果。尽管现有证据以观察性研究为主，IVIG现已被纳入IIM-ILD的指南推荐治疗方案（表2）。

抗纤维化药物在合并PPF的IIM-ILD中具有辅助治疗作用：

1) 尼达尼布（nintedanib）为细胞内酪氨酸激酶抑制剂。其随机对照试验证据来自针对PPF患者的INBUILD试验，该试验自身免疫亚组（n=170）显示，接受尼达尼布治疗者FVC下降更为缓慢，但研究未报告IIM-ILD特异性结局。在一项三中心真实世界研究中，与115例未接受尼达尼布治疗的IIM-ILD患者相比，36例接受尼达尼布治疗者的RP-ILD发生风险独立降低，且生存期获得改善。另一项anti-MDA5队列研究显示，尼达尼布治疗者的12个月生存率在总体队列（100% vs 73.2%）及RP-ILD亚组（100% vs 54.5%）中均更高；但该研究排除了尼达尼布治疗不足3个月的患者，结果可能受幸存者偏倚影响（表2）。

2) 吡非尼酮（pirfenidone）主要通过抑制转化生长因子-β发挥抗纤维化作用。在亚急性anti-MDA5 ILD患者中，该药显示出非显著的死亡率获益趋势，但在急性患者中未观察到这一趋势（表2）。

3) 那米司特（nerandomilast）为口服磷酸二酯酶4B（PDE4B）偏好性抑制剂，兼具抗纤维化与抗炎作用。FIBRONEER-ILD试验显示，治疗组FVC下降较安慰剂组更为缓慢；但在自身免疫性ILD亚组中，该趋势未达统计学意义，且试验未针对该亚组进行效能设计，也未专门报告IIM-ILD结局（表2）。

现行指南已将抗纤维化药物列为难治性IIM相关PPF的序贯添加治疗，但抗纤维化药物早期应用的价值仍有待更多证据加以明确（表2）。

5. 抢救措施：血浆置换与肺移植

血浆置换（PLEX）主要用于进展性或难治性anti-MDA5 RP-ILD的抢救治疗，但其生存获益数据存在异质性。多项小型研究提示，在联合治疗基础上加用PLEX可改善生存；不过，Bay等人的研究却发现接受PLEX抢救治疗者的1年无移植生存率更差，这一结果很可能受适应证偏倚影响——病情更严重的患者更倾向于接受PLEX。其他小型病例系列报告的死亡率影响亦不一致或无显著差异（表2）。

对于病情进展、尤其是发生RP-ILD的患者，肺移植可能是唯一能够挽救生命的治疗选择。既往研究显示，IIM患者的肺移植结局与系统性硬化症及特发性肺纤维化患者相似；ECMO也已被成功用作IIM相关RP-ILD患者接受肺移植前的桥接治疗。由于部分病例的肺移植治疗窗口期较为狭窄，一旦怀疑RP-ILD，应尽早咨询肺移植专家（表2）。

表2：RP-ILD管理中新疗法（IVIG，抗纤维化治疗，挽救措施）