本研究采用回顾性设计，纳入两个患者队列：真实世界队列包括2020年12月至2022年12月在美国国家癌症研究所（NCI）指定癌症中心接受标准化SABR治疗的早期（T1–3N0M0）NSCLC患者，涵盖初治、继发性原发性肺癌或孤立性肺实质复发；I-SABR II期随机试验队列作为支持性观察队列，包含SABR单药组和SABR联合Nivolumab组。围SABR期SARS-CoV-2 mRNA疫苗接种定义为SABR前或后3个月内接种，多剂次接种按SABR前后6个月内首次接种时间分类；同时记录同时间窗内COVID-19感染和流感疫苗接种情况。主要终点为无复发生存期（RFS），定义为自SABR开始至局部/区域/远处复发、死亡或末次影像评估；次要终点为总生存期（OS）。为控制回顾性偏倚，采用计数过程框架和时间依赖性Cox比例风险模型，并通过1:1最近邻倾向评分匹配（匹配年龄、种族、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态、肿瘤大小、组织学和肺癌病史）平衡基线特征；匹配后行多变量时间依赖性Cox回归，并计算E值评估未测量混杂的稳健性。

共纳入413例接受SABR治疗的真实世界回顾性队列患者（308例初治原发性肺癌，105例继发性原发性肺癌或孤立性复发），以及141例来自I-SABR试验的患者。I-SABR探索性分析仅限于2020年12月至2022年4月疫苗可用的疫情时代子集（n=41）。真实世界队列中，接种组（N=144）与未接种组（N=269）的年龄、性别、吸烟状态、组织学和肿瘤大小均无显著差异（P>0.05），仅种族分布存在差异（P=0.035），未接种组白人比例为88.1%，接种组为79.9%。I-SABR疫情时代子集中接种组（N=20）与未接种组（N=21）所有基线特征均无显著差异（P>0.05）。

校正不朽时间偏倚后，时间变异分析显示围SABR期接种mRNA疫苗与更优RFS相关（风险比[HR] 0.69，95%置信区间[CI] 0.49–0.98，P=0.039），OS有改善趋势（HR 0.66，95% CI 0.42–1.03，P=0.069）。经1:1倾向评分匹配（138对，匹配年龄、种族、ECOG、组织学、肺癌病史和肿瘤大小）后，疫苗接种与RFS改善（HR 0.61，95% CI 0.40–0.91，P=0.016）及OS改善（HR 0.57，95% CI 0.34–0.94，P=0.029）显著相关，多变量调整后仍显著。RFS的E值为3.0，OS的E值为3.6，提示对未测量混杂因素具有中等程度稳健性。

疫苗接种相对SABR的时间（SABR前与SABR后）对结局无显著差异。探索性分析显示，接种加强针与改善结局关联更强，初次接种系列亦呈现相似方向性趋势。

同一围SABR期内，COVID-19感染与RFS（HR 0.83，95% CI 0.44–1.59，P=0.579）和OS（HR 1.03，95% CI 0.47–2.22，P=0.949）均无关联。流感疫苗接种与RFS（HR 0.80，95% CI 0.44–1.45，P=0.466）和OS（HR 0.84，95% CI 0.39–1.81，P=0.652）亦无关联。

在疫情时代I-SABR子集中，mRNA疫苗接种与总体子集RFS显著改善相关（HR 0.09，95% CI 0.01–0.71，P=0.022），且在SABR单药组中同样显著（HR 0.07，95% CI 0.01–0.62，P=0.018），OS呈相似方向性趋势但仅边缘显著。SABR联合免疫治疗组中，疫苗接种与结局改善无关联。

真实世界队列中26例（6.3%）发生≥2级放射性肺炎，未观察到与COVID-19疫苗相关的特定毒性反应。

图1. 真实世界 SABR 队列的生存分析

Simon‑Makuch 图展示随时间变化的无复发生存期（RFS）与总生存期（OS），分层如下：(a‑b) 按疫苗接种状态分层；(c‑d) 按相对于 SABR 治疗启动的疫苗接种时机分层（SABR 前接种、SABR 后接种、从未接种）；(e‑f) 倾向得分匹配队列中按疫苗接种状态分层；(g‑h) 多变量混杂因素校正。

图2. 限定于新冠疫情时期的 I‑SABR 试验队列生存分析

Simon‑Makuch 图展示时变无复发生存期（RFS），按疫苗接种状态分层：(a) 全部试验队列；(b) 单纯 SABR 治疗组；(c) SABR 联合免疫治疗组。对应的时变总生存期（OS）分析结果分别见 (d‑f)，亚组与上述一致。