来源：IBD Daily

炎症性肠病 (IBD) 包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种以胃肠道炎症反复发作为特征的慢性疾病。IBD的症状包括腹痛、腹泻、体重下降和疲劳等，其中腹痛是最常见且负担最重的症状之一，显著影响患者的生活质量。目前IBD腹痛的管理手段有限，当腹痛与疾病活动相关时，首要策略是优化IBD本身的治疗。除此之外的腹痛管理在很大程度上依赖阿片类药物，而此类药物具有显著的中枢和胃肠道不良反应，并伴有较高的滥用风险。腹痛是炎症的重要表现之一，因为多种促炎介质可使感觉神经元发生敏化。然而，腹痛的严重程度并不一定与炎症的严重程度相关，即使在完全临床和内镜缓解的患者中仍有相当一部分患者持续经历慢性疼痛。处于缓解期但存在慢性腹痛的IBD患者生活质量显著下降，并常伴有焦虑、抑郁、疲劳及睡眠质量下降，因此腹痛给IBD患者带来沉重负担。这项综述重点探讨IBD引发腹痛的潜在机制，讨论当前IBD腹痛管理策略并总结新型治疗靶点。

上行传导通路

胃肠道的感觉传导由迷走神经传入通路和脊神经传入通路两条外源性感觉通路支配。迷走神经传入纤维能感受胃扩张和肠道内食物的存在，传递与生理状态相关的非疼痛性感觉，如饱腹和恶心等；脊神经传入纤维传导伤害感受，如胃肠道不适感、便意以及疼痛等感觉，其中内脏神经支配上消化道至结肠 (不包括直肠和肛管)，盆神经支配远端结肠和直肠，内脏神经和盆神经传入纤维的细胞体分别位于胸腰段和腰骶段的背根神经节 (DRG) 内。(图1)

图1 胃肠道的疼痛感觉传导通路

内脏神经和盆神经传入纤维分别在脊髓背角的胸腰段和腰骶段与兴奋性和抑制性中间神经元以及二级神经元形成突触连接，后者通过脊髓丘脑束和脊髓-旁臂核通路通路两条上行通路将信号传递至大脑相应的区域。内脏传入神经依据其形态学特征、在肠壁中的分布位置以及分子特征可分成6类：血管型和肠系膜型神经、机械不敏感型“沉默”传入神经、黏膜型神经、肌层型神经、肌层/黏膜双重型神经、神经节内型。(图2)

图2 支配结肠感觉的传入神经亚型

ASIC3，酸敏感离子通道3；CGRP，降钙素基因相关肽；CM，环形肌；HTR3A，5-羟色胺受体3A；HTR3B，5-羟色胺受体3B；HTR4，5-羟色胺受体4；LM，纵行肌；MP，肌间神经丛；Ms，肠系膜；Nav，电压门控钠通道；S，浆膜；SM，黏膜下层；SMP，黏膜下神经丛；TRPA1，瞬时受体电位锚蛋白1通道；TRPV1，瞬时受体电位香草素1通道；TRPV4，瞬时受体电位香草素4通道。

下行抑制通路

来源于肠道的疼痛信号可受到起源于高级脑结构的下行抑制通路的调节。皮层和边缘系统结构对疼痛作出反应后可激活脑干延髓头端腹内侧区 (RVM) 内的下行神经环路，促使抑制性神经递质在脊髓背角释放，从而调控伤害性感觉信号的传导。(图1)

内脏传入神经具有多模态特性，使其能够对多种刺激作出反应。在肠道炎症期间传入神经上的伤害感受离子通道可被肠壁内不同细胞释放的促炎介质所致敏，使患者出现内脏高敏现象，这种敏化即使炎症消退后仍可能持续存在。(图3)

免疫介质

细胞因子可由与肠道炎症相关的免疫细胞释放，其中IL-1β、IL-6、IL-10、IL-13和TNF被证实参与外周敏化过程。IL-1β、IL-6和IL-10分别通过其受体直接增强盆神经传入纤维的兴奋性，而TNF可显著增强盆神经和内脏神经结肠传入纤维的机械敏感性。

前列腺素E₂ (PGE₂) 等脂质介质由免疫细胞以及内皮细胞产生，可作用于内脏传入神经上的G蛋白偶联EP1和EP4受体并激活蛋白激酶PKC和PKA信号通路，进而敏化或激活多种通道和受体。

缓激肽是另一种关键的促炎介质，可通过感觉神经元上的B2受体直接激活神经元并使其对其他刺激更加敏感。

肥大细胞来源的介质如组胺、神经生长因子 (NGF) 等同样与IBD相关腹痛有关。有研究表明对于处于疾病缓解期但仍有腹痛症状的IBD患者，其肥大细胞数量和NGF表达水平均高于无症状患者，且血清NGF水平与患者的腹痛和内脏高敏程度呈正相关。

蛋白酶也参与内脏高敏的病理生理过程。在结肠炎期间巨噬细胞产生的半胱氨酸蛋白酶S可激活蛋白酶激活受体2 (PAR2) 导致内脏高敏，而中性粒细胞释放的半胱氨酸蛋白酶G可激活PAR4以对抗PAR2介导的促伤害信号，这解释了部分活动期IBD患者无明显内脏疼痛的现象。

内源性阿片类物质可由造血细胞产生，能够有效减少炎症介质诱导的传入神经电信号传导，从而缓解内脏高敏，产生强效镇痛作用。

神经肽

内脏传入神经 (尤其是肽能C纤维) 激活后可释放P物质、降钙素基因相关肽 (CGRP) 和神经激肽等神经肽。这些神经肽可促进血管扩张和血浆外渗，招募外周免疫细胞，引起神经源性炎症和疼痛。例如有研究表明持续暴露于P物质可敏化传入神经上的TRPV1离子通道，促进急性炎症后持续性腹痛的形成。

上皮来源的介质

肠上皮细胞与感觉传入神经之间存在直接通讯，参与胃肠道疼痛感觉的形成。

嘌呤核苷酸(如ATP和UTP) 在机械刺激或炎症导致的上皮损伤过程中由上皮细胞释放，与内脏传入神经敏化密切相关，研究表明ATP、UTP或ADP可增强小鼠和人类内脏伤害感受器对机械扩张和电刺激的反应，产生动作电位。

5-羟色胺(5-HT) 由肠内分泌细胞如嗜铬细胞分泌，与内脏传入神经相互作用导致内脏高敏，在IBD中嗜铬细胞数量及5-HT合成、释放或再摄取异常可能在腹痛发生中发挥重要作用。

胶质细胞介质

肠神经系统由神经元和胶质细胞构成，近年来动物模型中的研究表明肠神经胶质细胞在结肠炎相关内脏高敏中的发挥重要作用。例如胶质细胞在结肠炎中通过释放IL-1β促进连接蛋白开放并促进PGE₂释放，从而通过EP4依赖机制敏化TRPV1⁺结肠神经元，导致内脏高敏。

图3 参与外周敏化的细胞与分子

2-AG，2-花生四烯酰甘油；5-HTR，5-羟色胺受体；ASIC3，酸敏感离子通道3亚基；B2，缓激肽受体2；CB2R，大麻素受体2；Cx-43，连接蛋白43；DOR，δ-阿片受体；EP，前列腺素受体；IL-1R，IL-1受体；IL-6R，IL-6受体；IL-10R，IL-10受体；IL-13R，IL-13受体；KOR，κ-阿片受体；MAGL，单酰基甘油脂肪酶；MCSF，巨噬细胞集落刺激因子；MOR，μ-阿片受体；Nav，电压门控钠通道；NGF，神经生长因子；NK1R，神经激肽-1受体；P2X，嘌呤能受体；PARs，蛋白酶激活受体；PGE2，前列腺素E2；SP，P物质；TNFR，肿瘤坏死因子受体；TrkA，原肌球蛋白受体激酶A；TRPA1，瞬时受体电位锚蛋白1；TRPV1，瞬时受体电位香草素1。

目前研究对中枢敏化的认识主要来源于动物模型研究，这些研究为中枢敏化的发生和持续机制提供了重要见解。(图4)

神经–免疫相互作用

在病理状态下，中枢神经系统中的胶质细胞与神经元之间的相互作用可促进慢性疼痛的发生以及焦虑和抑郁等相关共病的出现。在内脏高敏动物模型中可观察到脊髓背角胶质细胞反应性增强，脊髓中被激活的小胶质细胞可产生多种炎性细胞因子，促进神经元敏化和突触易化，即使在结肠炎消退后小胶质细胞的活化仍持续存在。炎症还可导致的前扣带皮层 (ACC) 中的小胶质细胞和星形胶质细胞激活，影响情绪和认知的调节。

应激对内脏疼痛的影响

应激与IBD疼痛密切相关。研究发现应激诱导的黏膜肥大细胞激活和上皮损伤可能促进IBD患者疾病复发并加重慢性腹痛。此外IBD中应激与腹痛之间存在复杂的相互作用，慢性腹痛不仅与焦虑和抑郁等共病的发生相关，同时也受到情绪和认知的影响。

应激还通过激活交感神经系统并抑制迷走神经功能来调控自主神经反应。迷走神经虽然不能直接将疼痛刺激传递至大脑，但在调节下行抑制通路中发挥重要作用。迷走神经张力降低可能与下行疼痛调节系统减弱以及上行疼痛通路增强有关。基于此，刺激迷走神经有可能减少肠道炎症并有助于缓解内脏疼痛。

图4 参与中枢敏化的细胞与分子

ACC，前扣带皮层；AMPAR，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体；BDNF，脑源性神经营养因子；CX3CR1，CX3C基序趋化因子受体1；DRG，背根神经节；FKN，fractalkine (神经趋化因子) ；GCSF，粒细胞集落刺激因子；GCSFR，GCSF受体；GFAP，胶质纤维酸性蛋白；iNOS，诱导型一氧化氮合酶；MIP1α，巨噬细胞炎性蛋白1α；NMDAR，N-甲基-D-天冬氨酸受体；NO，一氧化氮；P2Y12R，P2Y12嘌呤能受体；TNF，肿瘤坏死因子；TRAF6，TNF受体相关因子6；TREM，髓系细胞表达的触发受体。

IBD中的肠道微生物失调

肠道微生物在IBD的发生发展中发挥关键作用，活动期的IBD患者往往存在拟杆菌门和厚壁菌门紊乱等菌群失调特征。此外IBD患者的菌群代谢也发生显著改变，研究发现IBD患者氨基酸生物合成、碳水化合物代谢、氧化应激及胆盐代谢等菌群代谢通路均出现异常，这提示肠道菌群在功能层面参与IBD的发生发展。最新证据表明IBD中的微生物组失调不仅限于细菌，还涉及病毒和真菌。机体对共生菌产生的不当免疫反应可导致肠道慢性炎症和组织损伤，除炎症本身外应激也可影响肠道微生物组。

微生物–肠–脑轴在IBD慢性腹痛中的作用

肠道菌群失调可改变细菌代谢产物的产生与代谢，从而可能增强IBD患者的疼痛敏感性。尽管已有大量研究探讨肠道微生物组对肠易激综合征 (IBS) 的直接影响，但针对IBD中菌群失调如何影响疼痛反应的研究仍相对有限。

现有的研究表明多种细菌产物如脂多糖 (LPS)、鞭毛蛋白、肽聚糖等均可能直接激活伤害感受器。微生物或其代谢产物还可通过免疫系统、上皮细胞或肠内分泌细胞间接影响疼痛信号的传递。例如细菌可发酵富含膳食纤维的食物产生丁酸、丙酸和乙酸等短链脂肪酸 (SCFAs)，SCFA激活伤害感受器上的受体GPR41引起内脏敏化。值得注意的是部分细菌的代谢产物还可能减轻腹痛症状，例如表达谷氨酸脱羧酶-β的细菌可将谷氨酸转化为GABA，激活外周GABA受体调控内脏传入神经的兴奋性从而减轻IBS相关内脏疼痛。(图5)

深入理解细菌代谢产物在IBD相关腹痛中的驱动作用对于开发靶向治疗策略至关重要。通过益生菌及饮食等方式调节肠道菌群、恢复微生态平衡是有前景的干预手段。

图5 肠道微生物在内脏敏化中的作用

IBD患者中的慢性腹痛在女性中更为常见，且雌性啮齿动物同样表现出比雄性更高的内脏敏感性，研究表明性激素可能在其中发挥重要作用。雌激素的受体Erα、Erβ和GPR30存在于表达TRPV1离子通道的DRG神经元上，并且与雄性小鼠相比雌性小鼠中表达TRPV1的神经比例更高，这解释了为什么雌鼠的内脏敏感性高于雄鼠。在内脏疼痛模型中，激活Erβ能降低疼痛反应，而激活Erα的激活则会导致内脏痛觉过敏，相反雄激素主要具有降低疼痛反应的作用。

药物治疗方式

迄今为止针对处于缓解期IBD患者腹痛相关的高质量临床试验数量有限，用于治疗肠–脑轴相关疾病 (如IBS) 的多种镇痛药物尚未在缓解期IBD患者中得到系统评估，因此目前用于IBD慢性腹痛治疗的多数药物仍属于超说明书用药。

NSAIDs是常用的镇痛药物，长期以来IBD领域一直认为NSAIDs可能诱发疾病加重，一项Meta分析显示NSAIDs使用与IBD复发风险的关联并不一致，部分研究发现使用NSAIDs会增加CD患者的疾病复发风险，但未在UC患者中发现类似风险。由于NSAIDs会引起消化性溃疡等不良反应，因此NSAIDs并不是治疗IBD慢性腹痛的好选择。

阿片类镇痛药普遍用于IBD急性疼痛治疗，这凸显了当前IBD疼痛治疗中存在明显缺口。但有证据表明阿片类药物可能无法改善急性腹痛且具有成瘾等一系列不良反应，目前有研究正在探索提高阿片类药物安全性的方法，但这些方法仅在临床前研究中得到评估。

在IBD缓解期患者中进行药物研究的数量非常有限。一项小型非盲研究表明一种选择性大麻素2型受体激动剂olorinab能改善CD患者的腹痛评分，但仍需要开展更大规模、随机、双盲、安慰剂对照研究来评估其疗效。

5-HT3受体拮抗剂已被证明能改善IBS引起的腹痛，但一项小型随机安慰剂对照试验显示5-HT3受体拮抗剂雷莫司琼未能改善缓解期CD和UC患者的腹痛。

尽管肠道微生物组参与IBD腹痛的病理生理过程，但以调节肠道微生物为基础的治疗 (如粪菌移植) 主要作为一种抗炎手段在活动期IBD患者中进行研究，有一项研究发现粪菌移植能改善活动期UC患者的腹痛评分。

非药物治疗方式

迄今为止有许多研究评估了饮食干预在缓解期IBD慢性疼痛中的疗效，其中低发酵性低聚糖、二糖、单糖和多元醇 (FODMAP) 饮食可缓解肠-脑轴疾病中的腹痛症状，但也有研究表明低FODMAP饮食不能显著改善缓解期IBD患者的腹痛症状，因此需要进一步研究全面评估低FODMAP饮食在缓解期IBD患者中的效果。

由于心理共病与IBD慢性疼痛相关，行为疗法 (包括认知行为疗法、肠道导向催眠疗法、瑜伽和正念等压力管理技术) 有可能用于治疗IBD相关的慢性症状。有研究表明行为疗法具有改善IBD患者生活质量、降低焦虑和抑郁的作用，但并未发现其能改善腹痛。尽管如此，部分研究表明有必要在经过严格表型分析的缓解期IBD患者中开展大规模随机对照的身心干预研究。

腹痛影响着大多数IBD患者，显著降低IBD患者的生活质量。对微生物–肠–脑轴复杂相互作用的认识加深了人们对IBD相关腹痛机制的理解并有助于靶向治疗的应用。目前用于治疗IBD慢性腹痛的药物选择仍然有限，且常常因缺乏高质量临床试验而存在超说明书用药的情况。饮食调整和行为疗法等非药物方法显示出一定前景，但仍需进一步验证。靶向离子通道、大麻素以及调节肠道菌群等新兴治疗策略具有潜在价值，但必须通过大规模随机对照试验验证其有效性和安全性。未来需要制定以患者为中心的个体化治疗策略，结合诊断和治疗方面的最新进展解决IBD患者的慢性腹痛问题。

致谢

中南大学湘雅三医院 付云东

中南大学湘雅三医院 景方敏

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献

参考文献

1. Defaye M, Nasser Y, Altier C. Mechanisms of chronic abdominal pain in inflammatory bowel disease and implications for treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Published online December 3, 2025. doi:10.1038/s41575-025-01139-8.