本研究采用临床病例对照研究、气道基因表达生物信息学分析与小鼠模型实验相结合的多维度研究体系，系统开展机制验证。

临床病例对照研究共纳入1170名肺癌高危人群，包含594例早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者与576例健康对照人群，通过计算机断层扫描（CT）在L1椎体水平精准量化受试者总腹部脂肪面积（TFA），以此作为中心性肥胖的核心评估指标。气道基因表达分析数据源自军人早期肺癌检测（DECAMP）1研究队列，筛选278名有吸烟史且合并不确定肺结节的受试者样本开展分析。

• 研究对象基线特征与组间均衡性分析

肺癌组与对照组基线存在统计学差异：肺癌组中位年龄68岁，高于对照组61岁（p＜0.001）；既往吸烟者占比70.9%，高于对照组49.1%（p＜0.001）。两组种族、BMI无统计学差异（p=0.1）；肺癌组TFA为300.7 cm²，高于对照组267 cm²（p=0.006）。分层分析可见，男性、既往吸烟者TFA分别高于女性、当前吸烟者（均p＜0.001）。

• 中心性肥胖与肺癌发病风险的关联性分析

多变量回归显示，年龄、性别、吸烟状态、TFA均为肺癌独立预测因素，TFA与年龄、性别存在交互效应（p=0.007）。性别亚组存在异质性：男性中TFA及年龄‑TFA交互作用与肺癌相关，女性无此关联。脂肪亚组分型提示肺癌组皮下脂肪面积更高（p＜0.001），内脏脂肪仅呈升高趋势（p=0.07），肌间脂肪组间无差异。按BMI分层，高BMI人群中肺癌组TFA显著更高，多变量模型提示TFA与肺癌风险相关，而BMI无显著意义；低BMI人群中BMI、TFA均与肺癌无关联。

• 高TFA患者气道基因的免疫表达特征

研究筛选得到81个与TFA相关的差异基因（p＜0.005）。高TFA样本中干扰素‑α、干扰素‑γ反应及同种异体移植排斥等免疫通路负富集，提示气道免疫应答下调。气道样本以气道上皮细胞为主（平均94.8%），伴少量免疫细胞浸润。

• 饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的肺组织免疫微环境改变

DIO小鼠肺内效应T细胞数量轻度上升，但PD-1、CTLA-4、LAG-3表达上调，T细胞呈现耗竭表型；T细胞受体（TCR）信号增强却无法正常诱导细胞增殖，T细胞活化‑增殖应答脱耦联。肺及淋巴组织调节性T细胞（Treg）比例升高、效应调节性T细胞（eTreg）占比增加，体外实验证实其抑制功能增强。同时肺内髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、巨噬细胞增多，抑制PD-L1、IDO及精氨酸酶1表达上调。肥胖小鼠肺部局部形成以Treg/CD8⁺T细胞升高、eTreg活化为特征的免疫抑制微环境，外周组织未见同等改变。