原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病，瘙痒是其最困扰患者的症状之一，严重影响睡眠及生活质量。部分患者在 UDCA 治疗后仍存在顽固瘙痒，现有止痒方案疗效有限且耐受性欠佳。回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂可阻断胆汁酸肠肝循环，降低循环胆汁酸水平，是治疗胆汁淤积性瘙痒的新兴方向。本研究旨在评估 IBAT 抑制剂 Linerixibat 对 PBC 患者中重度胆汁淤积性瘙痒的疗效与安全性。

近期，Hirschfield 团队在Lancet Gastroenterol Hepatol发表一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床试验结果。研究分为 A、B 两个阶段。Part A 为 24 周双盲对照期，共纳入 238 例伴中重度瘙痒的 PBC 患者，按 1:1 随机分配至 Linerixibat 组或安慰剂组。主要终点为 24 周 WI-NRS（每日最严重瘙痒评分）月度均值较基线的变化；次要终点包含第 2 周瘙痒改善、瘙痒相关睡眠干扰 NRS 评分、瘙痒应答率及患者主观瘙痒评价。Part B 为 8 周盲态交叉换药探索阶段，A 阶段完成试验的受试者按照规则进行换药，观察瘙痒随药物暴露的动态变化。

结果显示，Part A 中 Linerixibat 组 24 周 WI-NRS 较基线下降 - 2.86，安慰剂组下降 - 2.15，组间差异具有统计学意义（差值 - 0.72，95% CI -1.15~-0.28，p=0.0013）；用药第 2 周即可观察到显著瘙痒改善，同时可显著改善瘙痒导致的睡眠障碍。瘙痒应答率方面，Linerixibat 组 WI-NRS 下降≥3 分的患者比例显著高于安慰剂组（56% vs 43%，p=0.043）；患者主观自评结果同样支持 Linerixibat 可显著减轻瘙痒。

Part B 交叉阶段结果可见：Linerixibat 换用安慰剂后瘙痒反弹；安慰剂换用 Linerixibat 后瘙痒快速缓解，进一步证实瘙痒改善为药物特异性效应。安全性方面，Linerixibat 最常见不良反应为轻至中度胃肠道反应（腹泻、腹痛），部分患者出现脂溶性维生素 K 水平下降。

图1为主要终点与关键次要终点柱状图，A 部分展示 WI-NRS 瘙痒评分、睡眠干扰评分较基线的最小二乘均数变化；B 部分展示 24 周不同瘙痒改善幅度的应答患者占比。

图2为 A、B 阶段每周 WI-NRS 瘙痒评分变化折线图，Part A 为 24 周双盲对照期，Part B 为 8 周盲态交叉换药探索阶段；分数下降代表瘙痒改善，交叉换药后瘙痒反弹或缓解，佐证药物特异性疗效。

本研究证实 IBAT 抑制剂 Linerixibat 可快速、持续改善 PBC 患者胆汁淤积性瘙痒，同时改善瘙痒相关睡眠困扰，为 PBC 顽固性瘙痒提供全新治疗方案。本研究存在一定局限性：仅纳入肝功能代偿、胆红素＜2 倍上限的患者，无法推广至失代偿期肝硬化人群；胃肠道不良反应是主要停药原因；随访周期仅 24 周，长期安全性仍有待延长研究验证。交叉阶段仅为探索性分析，不能作为主要疗效证据。后续仍需要真实世界研究进一步评估长期用药安全性、脂溶性维生素监测管理策略，以及和传统止痒药物的头对头对比研究。

摘译自：Hirschfield GM, Bowlus CL, Jones DEJ,et al. Linerixibat in patients with primary biliary cholangitis and cholestatic pruritus (GLISTEN): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol ,  2026 . DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00192-X.[Epub ahead of print]

吉林大学第一医院肝胆胰内科

胡子贤 金晶兰  报道