导读

在1型糖尿病（T1D）的临床管理中，虽然胰岛素强化治疗与血糖监测技术的进步改善了血糖控制，但胰岛素诱导的体重增加及伴随的胰岛素抵抗（“双重糖尿病”，Double Diabetes）依然是绝大多数患者难以达标的核心瓶颈。

流行病学数据显示，目前约 60% 的 T1D 患者处于超重或肥胖状态。虽然近年来针对2型糖尿病（T2D）研发的非胰岛素降糖药物——胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）与钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂展现出显著的降糖、减重及心肾保护作用，但在 T1D 患者中，单用 SGLT2i 显著增加了糖尿病酮症酸中毒（DKA）的风险，而单用 GLP-1RA 的降糖疗效相对有限且易引发低血糖或胃肠道不良反应。

为了探索突破这一临床瓶颈的新策略，由英国格拉斯哥大学 John R. Petrie 教授与美国纽约州立大学布法罗分校 Paresh Dandona 教授领衔的国际研究团队，设计并实施了全球首个评估“GLP-1RA（司美格鲁肽）+ SGLT2i（达格列净）+ 胰岛素”三联辅助疗法在超重/肥胖 T1D 成人患者中有效性与安全性的 3 期临床试验——TTT1 试验（Triple Therapy for Type 1 Diabetes, NCT03899402）。

2026年7月19日，该试验的设计、方法学及基线特征（Design and Methods）正式发表于国际内分泌学期刊 Diabetes, Obesity and Metabolism。该研究系统阐述了 TTT1 试验的两阶段随机对照设计（阶段1：评估司美格鲁肽双联疗法；阶段2：评估加用达格列净的三联疗法）、严密的酮症酸中毒（DKA）防范策略（STICH 协议）、克服 COVID-19 疫情及全球供应链冲击后的样本量重估（由 114 例调整为 82 例），并首次公布了已随机意向性分析（ITT）人群的基线特征。这一试验设计为高心血管风险的 T1D 患者能否安全获得非胰岛素药物的代谢保护提供了标准的方法学范本。

图1 预留位置：TTT1 试验整体设计与两阶段随机分组流程图

SGLT2 抑制剂与 GLP-1 受体激动剂的作用机制具有高度的互补性，两者的联合应用为 T1D 的辅助治疗提供了坚实的病理生理学依据：

TTT1 试验是一项在英国（格拉斯哥）与美国（布法罗）两地开展的国际多中心、两阶段 3 期临床试验，全程包含 17 次研究访视，总观察期为 56–60 周。

主要入组条件：年龄 18–70 岁；T1D 病程≥1年；空腹 C 肽< 0.23 nmol/L；体质指数（BMI）≥25 kg/m^2；HbA1c 处于 7.5%–11.0%（58–97 mmol/mol）之间；使用稳定的胰岛素方案（MDI≥0.5 U/kg/d，或 CSII≥0.4 U/kg/d）且每日自我监测血糖至少 4 次。

主要排除条件：近 3 个月使用过非胰岛素降糖药；近 3 个月有需住院治疗的 DKA 史；严格遵循生酮饮食；无感知低血糖；肾功能不全（eGFR < 45 mL/min/1.73 m^2）；胃轻瘫、甲状腺髓样癌或 MEN-2 病史。

导入期（Run-in 阶段，3–8周）：优化胰岛素剂量（目标空腹血糖 5–10 mmol/L），佩戴盲法 Dexcom G6 持续葡萄糖监测（CGM）20 天，并接受高脂高碳水（HFHC，约 900 kcal）混合餐挑战测试。

阶段1（第 0–26 周，开放标签）

阶段2（第 26–52 周，双盲）

主要终点：

在阶段2结束时（第 52 周），比较三联疗法（达格列净+司美格鲁肽+胰岛素）与双联疗法（安慰剂+司美格鲁肽+胰岛素）相比的 HbA1c 变化。

关键次要终点：

三联疗法与标准胰岛素单药疗法相比的 HbA1c 变化量。

双联疗法（阶段1）与标准胰岛素单药疗法相比的 HbA1c 变化量。

盲法 CGM 参数：目标范围内时间（TIR, 3.9–10.0 mmol/L）、低血糖时间（TBR< 3.9 mmol/L及< 3.0 mmol/L）、高血糖时间及血糖波动性。

每日总胰岛素用量、体重、血压及糖尿病特异性生活质量问卷（PAID 和 DSQOLS）。

三级/探索性终点：HFHC 膳食挑战测试后的餐后血糖、胰高血糖素、游离脂肪酸（FFA）及内源性 GLP-1 曲线下面积（AUC）。

在 T1D 中使用非胰岛素药物（尤其是 SGLT2i）时，安全性是首要考量。TTT1 试验制定了严格的风险管控方案。

在 阶段2 随机前 3 天及整个 阶段 2 期间，患者需每日监测血酮或尿酮。

若尿酮 ≥ +1 或血酮 ≥ 0.6 mmol/L，患者需加强补水并通知研究团队。

若尿酮 ≥ +2 或血酮 > 1.5 mmol/L，要求患者立即启动 STICH 协议（Stop SGLT-2，Insulin administration，Carbohydrate consumption，Hydration，即：停用 SGLT-2i、补充胰岛素、摄入碳水化合物、大量补水）并联系研究团队。若血酮 > 3.0 mmol/L，必须立即寻求紧急医疗救治。

第一次随机时，为降低低血糖风险，胰岛素剂量的初始减幅限制在不高于 20%。

结合频密的诊室访视与电话随访（每周或每数周），根据实时 CGM/FGM 数据个体化调整胰岛素剂量。

体重下降上限保护：

规定试验期间体重下降不得超过基线体重的 15%，或 BMI 不得低于 22 kg/m^2，防止过度减重增加酮症风险。

试验招募期间遭遇了多重全球性客观挑战：COVID-19 疫情导致的试验暂停与预算削减；全球司美格鲁肽市场供应短缺（2022年9月起，后由 Novo Nordisk 捐赠补充）；美国当地司美格鲁肽“超说明书”使用的增加；以及日常诊疗中混合闭环（HCL）胰岛素泵系统的快速普及。

基于对掩码数据（Masked data）的分析，试验指导委员会（TSC）和独立数据监查委员会（IDMC）于 2023 年批准了样本量调整方案：将原始招募目标从 114 例调整为 82 例（阶段 2 每组只需 23 例可评估患者即可保持 80% 的统计检验功效）。2024 年 5 月完成的预设中期分析结果支持试验按原计划继续推进。

截至论文发表时，已完成首次随机的 78 例意向性分析（ITT）人群基线数据显示（司美格鲁肽+胰岛素组 51 例；标准胰岛素组 27 例）：

TTT1 试验作为在超重和肥胖 1 型糖尿病患者中系统评估“GLP-1RA + SGLT2i + 胰岛素”三联疗法的 3 期临床试验，其严谨的两阶段递进设计与完善的 DKA 风险防控协议（STICH），为非胰岛素辅助药物在 T1D 中的安全性研究建立了规范的方法学框架。随着该试验后续主要疗效与安全性结果的发表，其数据将为回答“三联疗法能否在保障安全的前提下，显著改善 T1D 患者的血糖控制与体重”这一重大临床问题提供关键的循证证据。