肝纤维化是代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、酒精性肝病（ALD）、慢性病毒性肝炎等各类慢性肝病进展为肝硬化，乃至肝癌的关键病理阶段，同时也是全球沉重的疾病负担。尽管致病诱因各不相同，各类慢性肝病的纤维化进展均以肝星状细胞（HSC）活化为核心事件，并伴随大量细胞外基质沉积。但不同病因介导的肝纤维化是否存在共同的核心驱动机制，肝细胞损伤信号如何传递并激活基质细胞，长期以来尚不明确；临床上也仍缺乏可有效逆转肝纤维化的治疗手段。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所周章森研究员与冯英研究员团队合作，中国科学院上海营养与健康研究所彭倩博士为第一作者，在国际期刊Hepatology在线发表的研究揭示了 RNA 结合蛋白 hnRNPK 通过调控Opa1前体 mRNA 的可变剪接维持肝细胞线粒体稳态，进而抑制肝星状细胞活化的全新分子机制，鉴定出适用于不同病因慢性肝病的通用治疗新靶点。

研究团队对公共数据库中 270 例显微切割人肝样本开展转录组分析，发现HNRNPK表达水平与肝纤维化严重程度呈显著负相关。进一步结合患者肝活检组织以及多种小鼠肝纤维化模型验证，证实肝细胞内 hnRNPK 蛋白在 MASH、ALD、HBV 感染、药物性肝损伤（DILI）等不同病因模型中均显著下调，是肝纤维化进程中保守的分子特征。功能实验证实，hnRNPK 缺失是驱动肝纤维化进展的关键因素。肝细胞特异性Hnrnpk敲除小鼠在普通饮食条件下即可自发出现进行性肝损伤、肝脏炎症与纤维化；不同于多数需要饮食或化学损伤诱导的遗传性肝纤维化模型，该品系无需外源刺激便能自发发生纤维化。

hnRNPK在不同病因肝纤维化临床样本中显著下调

为解析分子机制，研究团队整合单细胞核 RNA 测序、肝细胞特异性可变剪接分析、非靶向与空间代谢组学、三维电镜重构等多项前沿技术，阐明了 hnRNPK 维持肝细胞线粒体完整性的精细调控过程。研究发现，肝细胞内 hnRNPK 可直接结合Opa1前体 mRNA，促进其外显子 4b 跳跃，保障功能性长型 OPA1 蛋白正常生成。当 hnRNPK 缺失时，Opa1前体 mRNA 发生外显子 4b 异常保留，长型 OPA1 蛋白表达降低，线粒体动力学稳态失衡，线粒体发生碎片化，形成特征性 “球形线粒体” 病理结构。受损线粒体通过两条通路激活肝星状细胞：一方面，线粒体释放 mtDNA 激活 cGAS‑STING 炎症通路，促进促炎因子合成与分泌；另一方面，携带线粒体碎片的组分释放至胞外。两条信号通路协同作用，最终驱动肝纤维化发生。

hnRNPK缺失导致线粒体完整性受损并形成“球形线粒体”病理结构

基于上述机制发现，研究团队开展体内干预验证。利用腺相关病毒在肝细胞中过表达 hnRNPK，或过表达缺失外显子 4b 的剪接变体 Opa1‑V4，能够重建线粒体动力学稳态，抑制肝脏炎症，并在 CCl₄损伤、饮食诱导的肝纤维化动物模型中实现纤维化逆转。此外，给予线粒体融合激动剂同样可在多种动物模型中缓解肝纤维化，证实hnRNPK‑Opa1 线粒体信号轴可作为跨病因肝纤维化的通用干预靶点。

综上，该研究首次建立肝细胞 RNA 可变剪接调控、线粒体稳态失衡与肝星状细胞活化之间的关联，系统解析了多病因肝纤维化潜在的共性发病机制。该工作不仅为阐释肝细胞损伤信号向基质细胞传递的上游调控机制提供全新视角，还发掘出不依赖病因的通用治疗靶点，具备重要临床转化价值。

在多病因诱导的肝纤维化进程中，肝细胞 hnRNPK 表达下调，造成Opa1前体 mRNA 发生外显子 4b 异常保留，L-OPA1 蛋白水平下降，诱导线粒体碎片化并产生特征性球形病理线粒体；受损线粒体进一步激活下游信号，促使肝星状细胞活化，推动肝纤维化发生发展。靶向干预 hnRNPK-Opa1 信号轴、重建线粒体动力学，能够抑制肝纤维化进展。

hnRNPK缺失破坏肝细胞线粒体完整性促进肝纤维化的模式图

摘译自Peng Q, Wang S, Zhang Y, et al . Hepatocyte hnRNPK preserves mitochondrial integrity to restrain liver injury and fibrosis[J]. Hepatology , 2026 . DOI: 10.1097/HEP.0000000000001836.[Epub ahead of print]

中国科学院上海营养与健康研究所

彭倩  报道