来源：IBD Daily

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抗肿瘤坏死因子 (TNF) 治疗是中重度溃疡性结肠炎 (UC) 的重要治疗手段，可有效诱导并维持缓解。然而，长期使用可能增加感染、肿瘤、过敏反应及治疗失应答的风险，同时带来持续的经济负担。对于已达到临床、生化及内镜缓解的患者，能否安全停药仍缺乏可靠依据。既往研究显示，部分患者停用抗TNF后可长期维持缓解，但另有相当比例发生复发，目前尚缺乏能够提前识别复发高风险患者的有效生物标志物。

该研究基于挪威开展的BIOSTOP多中心、前瞻性、随机对照、非盲临床试验，共纳入163例UC患者，其中82例停用抗TNF治疗，81例继续维持治疗。所有患者入组前均接受抗TNF治疗≥1年，并处于深度缓解状态，包括临床缓解≥3个月、连续2次粪便钙卫蛋白<200 mes="">1，组织学炎症活动采用Robarts组织学指数 (RHI) 评估。

研究选取直肠黏膜样本进行bulk mRNA测序，经质量控制后共154例患者纳入转录组分析。通过差异基因表达分析，比较停药组复发与持续缓解患者的基线表达差异，并分别开展基线与复发/病情复燃或随访结束时的纵向配对分析；进一步利用KEGG、GO和Reactome进 行通路富集分析。此外，研究以IBD患者肠黏膜单细胞RNA测序图谱作为参考，采用DWLS算法进行细胞类型去卷积，比较不同临床结局及不同时间点的黏膜细胞组成变化，并结合RHI评估转录特征、细胞组成与组织学炎症之间的关联。

在2年随访期间，停药组有44例患者 (54%) 发生临床复发，停药至复发的中位时间为8.6个月。维持治疗组有10例患者 (12%) 发生病情复燃，自入组至病情复燃的中位时间为13.3个月。

研究首先比较了停药后复发与持续缓解患者的基线直肠黏膜转录组。主成分分析显示两组高度重叠，差异表达分析亦未发现显著差异基因，TNF及其受体TNFRSF1A、TNFRSF1B的表达也无明显差异。进一步进行细胞去卷积后，两组基线时各类免疫细胞、基质细胞及上皮细胞的比例同样无显著差异。上述结果表明，停药前黏膜基因表达特征及细胞组成尚不足以区分停用抗TNF治疗后复发与维持缓解的患者。

在停药后出现复发的患者中，共发现1,546个基因表达上调、878个基因表达下调。其中，上调基因主要为CXCL9、CXCL10、FPR2、OSMR、PDPN、REG1A/REG3A等炎症及组织重塑相关基因。细胞去卷积显示，复发时单核细胞/巨噬细胞、单核吞噬细胞及THY1⁺FAP⁺PDPN⁺活化成纤维细胞明显增加。通路分析进一步显示NF-κB、Toll样受体、补体及中性粒细胞脱颗粒等固有免疫通路显著富集，同时伴随细胞外基质重塑。此外，CD4+ T细胞、CD8+ T细胞及B细胞等适应性免疫细胞也有所增加，并出现IL-17相关通路富集，提示复发过程中固有免疫与适应性免疫共同参与 (图1)。

图1 停用抗TNF治疗后发生复发的UC患者肠粘膜表现出强烈的固有免疫反应

在持续治疗但出现病情复燃的患者中，与基线相比共发现1,653个基因表达上调、1,064个基因表达下调。除了一些与停药后复发观察到的重叠的基因外，这部分患者表现出更明显的T细胞介导型反应的转录特征，包括IFNG、STAT1、GZMB等基因上调，CD8+ T细胞比例增加，并伴随干扰素、T细胞受体和PD-1等相关信号通路富集。因此，虽然停药后复发和持续治疗期间复燃均表现为活动性UC炎症，但后者的T细胞相关转录特征更加突出 (图2)。

图2 持续接受抗TNF治疗期间发生病情复燃的UC患者肠粘膜表现出更强的T细胞介导型转录特征

研究进一步发现，两组患者均存在多条与现有或潜在治疗靶点相关的炎症通路激活，包括IL-12/23、整合素α4β7及JAK-STAT通路，同时TL1A相关基因TNFSF15以及B细胞相关靶点CD19、TNFSF13B表达也有所升高。

本研究未发现能够预测UC患者停用抗TNF后复发的基线黏膜转录组或细胞组成特征。停药后复发及持续治疗期间病情复燃均表现出明显的活动性UC炎症特征，包括髓系细胞、T细胞及活化成纤维细胞增加，并伴随多条炎症和组织重塑通路激活；其中持续治疗期间病情复燃呈现更突出的T细胞相关特征。此外，多种现有或潜在治疗靶点在复发和病情复燃时上调，提示这些患者可能存在进一步个体化治疗的机会。总体而言，该研究虽未找到可靠的停药前预测标志物，但为理解抗TNF停药后复发及治疗期间病情复燃的炎症机制提供了重要依据。

致谢

中南大学湘雅三医院 吴承皓

中南大学湘雅三医院 郭洋 景方敏

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献

参考文献

1. Rapp E, Berset IP, Umu SU, et al. Longitudinal transcriptomic analysis of mucosa in ulcerative colitis after anti-tumor necrosis factor withdrawal compared to continued treatment. J Crohns Colitis. 2026;20(8):jjag121. doi:10.1093/ecco-jcc/jjag121

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