研究背景
为什么膀胱癌如此难以根治？科学家们逐渐认识到，肿瘤的增殖、转移和干性维持是驱动膀胱癌恶性进展的核心生物学过程，而这些过程受复杂的分子调控网络所支配。肿瘤干细胞的存在使得癌细胞具备自我更新和分化潜能，成为复发和耐药的“种子”。因此，深入解析调控膀胱癌干性与恶性进展的关键分子事件，对于开发新型靶向疗法具有重要的临床意义。
然而，一个核心问题始终悬而未决：究竟什么分子在膀胱癌中充当了恶性进展的“总开关”？是否存在某个关键蛋白，不仅驱动肿瘤增殖和转移，还同时维系着肿瘤干性特征？2026年，武汉大学中南医院生物样本库
研究要点
1.通过整合多个膀胱癌测序数据集，研究团队发现POC1A在膀胱癌组织中显著上调，其表达水平随肿瘤分期升高、分级升高和疾病进展而增加，且POC1A高表达患者的总体生存期、无病生存期和无进展生存期均更差。组织芯片免疫组化染色进一步证实POC1A蛋白在膀胱癌组织中显著升高。
2.敲低POC1A抑制膀胱癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达POC1A则产生相反效果。在皮下异种移植瘤模型中，POC1A敲低组肿瘤体积和重量显著减小，Ki-67阳性细胞减少；在尾静脉注射肺转移模型中，POC1A敲低组肺转移灶显著减少。
3.通过RNA测序和免疫共沉淀-质谱分析，研究团队鉴定出BMI1为POC1A的关键相互作用蛋白。POC1A通过直接结合BMI1的N端，减少BMI1的K48连接泛素化修饰，从而通过泛素-蛋白酶体途径稳定BMI1蛋白，且不影响BMI1的mRNA水平。
4.POC1A通过USP7介导的去泛素化稳定BMI1。POC1A作为支架蛋白与USP7和BMI1形成三分子复合物。POC1A增强USP7与BMI1之间的蛋白相互作用，促进USP7对BMI1的去泛素化（主要针对K48连接泛素链），从而稳定BMI1蛋白。临床组织样本中POC1A、USP7和BMI1蛋白水平呈显著正相关。
5.POC1A-USP7-BMI1轴通过BMI1驱动膀胱癌恶性表型。功能回复实验表明，BMI1或USP7过表达均可逆转POC1A敲低所导致的增殖抑制、干性抑制和迁移抑制。此外，BMI1小分子抑制剂Unesbulin在膀胱癌细胞系和人源肿瘤异种移植（PDX）模型中均能有效抑制肿瘤生长，且对主要器官无明显毒性，验证了POC1A-BMI1轴的可靶向治疗潜力。
研究结论
POC1A是首个被鉴定的通过支架蛋白功能调控BMI1蛋白稳定性的癌蛋白，其通过形成POC1A-USP7-BMI1三分子复合物，增强USP7介导的BMI1去泛素化，从而在蛋白水平稳定BMI1，颠覆了既往主要从转录层面解释BMI1高表达的认知范式。
POC1A-BMI1轴提供了一个结构清晰、功能明确的干预节点。BMI1抑制剂Unesbulin已在膀胱癌细胞系和PDX模型中展现出良好的抗肿瘤活性，为后续临床转化提供了临床前依据。不过，当前成果仍局限于临床前模型，从实验室走向临床，尚需直面若干关键问题：Unesbulin在膀胱癌患者中的药代动力学和安全性如何？POC1A表达水平能否作为预测Unesbulin疗效的生物标志物？BMI1的广泛组织表达是否会带来脱靶毒性？能否开发出靶向POC1A-USP7蛋白-蛋白相互作用的新型抑制剂？这些问题的答案，将决定POC1A-BMI1轴能否真正从“有前景的靶点”转化为“改变临床实践的治疗策略”。
参考文献
Wei H, Bai R, Liu J, et al. POC1A promotes the proliferation, metastasis and stemness of bladder cancer by stabilizing BMI1 via USP7[J]. Oncogene, 2026. DOI: 10.1038/s41388-026-03973-9.
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