引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其临床表现多样，可累及多个器官系统，常导致器官损伤及死亡率升高。^[1,2] 狼疮性肾炎（LN）发生于约40%的SLE患者，[3,4] 且与终末期肾病（ESRD）风险增加及死亡率升高相关。[2,3,5,6]

尽管贝利尤单抗[7,8]和利妥昔单抗[9]等生物制剂在SLE和LN治疗中显示出应用前景，但传统免疫抑制治疗如环磷酰胺（CYC）、吗替麦考酚酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（AZA）以及钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs），仍是SLE和LN管理的标准治疗（SoC）。[4,10,11] 此外，近年来达标治疗（T2T）策略已被推荐用于SLE。[12] 通过有效的免疫抑制剂或生物制剂实现缓解或狼疮低疾病活动状态（LLDAS），已成为SLE的重要治疗目标，并可作为预测SLE结局的指标。[13–15] 对于LN而言，治疗目标主要关注临床应答，尤其是主要肾脏疗效应答；该指标与预后改善相关，并被近来的临床试验广泛用作终点。[8] 鉴于LN的严重性以及现有药物相关的不良反应，亟需开发新的治疗选择，并进一步积累支持T2T策略的证据以改善LN预后。

西罗莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，mTOR被认为参与SLE的发病机制。[16] 近年研究显示，西罗莫司具有一定疗效和安全性，可作为治疗SLE和LN的一种新型免疫抑制剂。[17–19] 然而，目前尚无比较性研究直接评估西罗莫司与LN SoC的差异。依托中国系统性红斑狼疮治疗与研究（CSTAR）协作组这一中国最大的SLE注册登记系统，[20] 我们开展了一项前瞻性真实世界队列研究，比较西罗莫司与MMF治疗LN的有效性和安全性。

方法

➤患者

截至2022年3月，CSTAR注册登记系统覆盖中国31个省份的338家风湿病学中心。基于CSTAR注册登记系统，本项前瞻性真实世界研究纳入了2012年3月至2022年3月期间接受西罗莫司或MMF治疗的LN患者。本研究经北京协和医院（PUMCH）医学伦理委员会批准（批准号：S-478），获得所有入组患者的书面知情同意。符合以下SLE分类标准中关于狼疮性肾炎的相应条目的患者诊断LN：1997年美国风湿病学会（ACR）标准，[21] 2012年系统性狼疮国际协作组（SLICC）/ACR标准，[22] 或2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/ACR标准。[1]在CSTAR队列中，108例LN患者接受西罗莫司治疗，1124例LN患者接受MMF治疗，且均完成了基线及3个月或6个月随访数据。纳入标准要求患者处于活动性狼疮状态，并在基线时转换为或开始单独使用西罗莫司或MMF作为免疫抑制剂。对于基线时开始使用西罗莫司或MMF的患者，其背景免疫抑制剂剂量在基线前至少1个月内保持稳定。排除标准包括：基线时除西罗莫司或MMF外同时接受联合免疫抑制剂治疗者，包括CYC、MTX、AZA、他克莫司（TAC）或环孢素A；以及基线时已达到LLDAS/缓解状态者。筛选流程图见图1。应用纳入和排除标准后，本研究最终纳入63例接受西罗莫司治疗的患者和622例接受MMF治疗的患者。

图1. 筛选流程图。LLDAS：狼疮低疾病活动状态。

➤数据收集及终点指标

所有CSTAR中心均遵循标准化方案指导的方法进行患者评估和数据记录。在基线、3个月、6个月和12个月收集数据，包括患者人口学信息、临床特征、实验室检查结果（如抗双链DNA抗体水平和补体水平）以及SLE用药情况。

在狼疮性肾炎评估方面，记录24小时尿蛋白（24hUP）水平、血清肌酐水平、血清白蛋白水平及血尿情况。依据Aspreva狼疮管理研究，[23] 完全肾脏缓解定义为24hUP < 0.5 g、尿沉渣正常且血清肌酐在基线值15%以内；部分肾脏缓解定义为24hUP较基线下降50%、24hUP < 3.5 g且血清肌酐在基线值25%以内。

SLE疾病活动度采用系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）-2K和医师整体评估（PhGA）评分进行评估。临床应答定义为SLEDAI-2K降低≥4分，同时PhGA增加<0.3分。治疗中临床缓解定义为SLEDAI-2K评分为0、PhGA < 0.5，且糖皮质激素最大剂量≤5 mg/天（泼尼松或等效剂量）。[13] LLDAS定义如下：（1）SLEDAI-2K评分≤4，且肾脏、中枢神经系统、浆膜炎、血管炎或全身症状相关条目均不得分；（2）较上次随访无任何项目评分增加；（3）PhGA评分≤1；（4）糖皮质激素剂量≤7.5 mg/天（泼尼松或等效剂量）。[14] 上述两种定义均允许使用羟氯喹并维持免疫抑制剂治疗。

主要终点为LN缓解以及SLE缓解/LLDAS状态。次要终点包括24hUP水平和血尿变化、SLEDAI和PhGA评分变化、临床应答、血清补体水平、抗双链DNA抗体滴度以及糖皮质激素剂量。

➤统计分析

采用倾向评分匹配（PSM）平衡两组患者的基线特征。独立变量包括性别、基线年龄、SLE病程、SLEDAI评分及基线糖皮质激素剂量，因变量为是否使用西罗莫司。通过逻辑回归计算倾向评分，并采用1∶1病例-对照比例进行匹配。采用最优匹配法以最小化倾向评分logit值的马氏距离。随后比较两组间西罗莫司与MMF的有效性。定量变量以均数或中位数表示，并根据其分布采用学生t检验或Wilcoxon符号秩检验进行分析。分类变量以例数和百分比表示，并根据具体情况采用χ²检验或Fisher精确检验进行分析。P < 0.05认为差异具有统计学意义。所有分析均使用SPSS 23.0.0.0（IBM Corp., Armonk, NY）完成，结果采用GraphPad Prism 8.0.2（GraphPad Software, San Diego, CA）进行可视化。

结果

➤基线特征

PSM后，53例接受MMF治疗的患者与53例接受西罗莫司治疗的患者成功匹配。匹配后，两组患者在基线人口学特征、临床表现、实验室参数及治疗特征方面均无显著差异。西罗莫司组14例（26.4%）患者、MMF组13例（24.5%）患者接受了肾活检。两组LN病理分型均以III/IV ± V型为主（西罗莫司组9例，MMF组10例）。在西罗莫司组中，13例患者转换为西罗莫司治疗，16例患者在既往治疗基础上加用西罗莫司（背景免疫抑制剂包括：MMF 11例、AZA 3例、TAC 1例、来氟米特1例）。在MMF组中，8例患者转换为MMF治疗，5例患者在既往治疗基础上加用MMF（背景免疫抑制剂包括：TAC 3例、AZA 1例、来氟米特1例）。两组其余患者既往均未接受任何免疫抑制剂治疗，并于基线时开始MMF或西罗莫司单药治疗。两组大多数患者（西罗莫司组41/53例，MMF组47/53例）在基线时接受羟氯喹治疗。基线时无患者接受糖皮质激素冲击治疗。MMF组基线时5例患者合并高血压，1例合并糖尿病；西罗莫司组基线时8例患者合并高血压，2例合并糖尿病。两组患者的其他基线特征总结见表1。

表1. 西罗莫司组和吗替麦考酚酯组基线时PSM前后的特征

PSM：倾向评分匹配；SLEDAI-2K：系统性红斑狼疮疾病活动指数2000；PhGA：医师整体评估；SLICC/ACR：系统性狼疮国际协作组/美国风湿病学会；NPSLE：神经精神性系统性红斑狼疮；24hUP：24小时尿蛋白；ANA：抗核抗体；anti-dsDNA：抗双链DNA抗体；GC：糖皮质激素。

➤西罗莫司对比MMF的有效性

西罗莫司对比MMF在3个月、6个月和12个月时的有效性数据见表2和图2。西罗莫司和MMF在治疗LN方面均显示出良好疗效。两组达到完全或部分肾脏缓解的患者比例相近（3个月时分别为65.9%和68.4%，6个月时分别为56.3%和72.4%，12个月时分别为76.9%和85.7%，P值分别为0.809、0.189和0.557），两组血尿发生率（3个月时分别为27.3%和31.6%，6个月时分别为31.3%和13.8%，12个月时分别为15.4%和7.1%，P值分别为0.669、0.105和0.496）及24hUP水平变化均相近（3个月时分别为-0.960（-2.083，0.115）和-0.287（-0.900，-0.002），6个月时分别为-0.220（-1.540，0.270）和-0.669（-2.085，-0.475），12个月时分别为-1.470（-4.410，0.150）和-0.675（-1.433，1.750），P值分别为0.284、0.121和0.440）。

两组SLE疾病活动度的改善相当。SLEDAI-2K评分变化（3个月时分别为-2.00（-6.00，0.00）和-4.00（-8.00，0.00），6个月时分别为-2.00（-6.00，0.00）和-4.00（-8.00，-1.00），12个月时分别为-2.00（-6.00，-0.50）和-4.00（-6.00，-1.50），P值分别为0.228、0.141和0.532）和PhGA评分变化无显著差异（3个月时分别为-0.200（-0.600，0.000）和-0.250（-0.650，0.200），6个月时分别为-0.200（-0.800，0.100）和-0.200（-0.750，0.200），12个月时分别为-0.400（-0.650，-0.025）和-0.350（-0.775，0.150），P值分别为0.928、0.743和0.908）。此外，两组达到临床应答的患者比例（3个月时分别为47.4%和51.4%，6个月时分别为50.0%和64.0%，12个月时分别为50.0%和66.7%，P值分别为0.729、0.313和0.429）和达到LLDAS或缓解的患者比例相似（3个月时分别为15.9%和10.5%，6个月时分别为18.8%和13.8%，12个月时分别为61.5%和50.0%，P值分别为0.476、0.602和0.547）。

在血清学活动度方面，西罗莫司组与MMF组相比，低补体血症改善显著更明显，在所有随访时间点补体水平恢复正常的比例均更高（3个月时分别为74.1%和41.7%，6个月时分别为75.0%和30.0%，12个月时分别为71.4%和0%，P值分别为0.019、0.003和0.003）。血清C3水平变化（3个月时分别为0.206（0.084，0.321）和0.075（-0.063，0.196），6个月时分别为0.219（0.062，0.378）和0.001（-0.072，0.130），12个月时分别为0.259（-0.003，0.570）和-0.007（-0.074，0.125），P值分别为0.008、0.001和0.063）及血清C4水平变化观察到显著差异（3个月时分别为0.033（0.009，0.071）和0.014（-0.001，0.060），6个月时分别为0.054（0.014，0.103）和-0.001（-0.038，0.060），12个月时分别为0.020（-0.008，0.101）和-0.003（-0.028，0.026），P值分别为0.250、0.011和0.121）。两组抗双链DNA抗体恢复正常的患者比例无显著差异（3个月时分别为41.7%和66.7%，6个月时分别为28.6%和60.0%，12个月时分别为50.0%和42.9%，P值分别为0.082、0.059和0.797）。

糖皮质激素（GC）剂量变化（3个月时分别为0.00（-13.75，0.00）和0.00（-5.00，0.00），6个月时分别为0.00（-10.63，0.00）和0.00（-6.25，0.00），12个月时分别为-5.00（-22.50，0.00）和-6.25（-12.50，-1.88）mg/天，P值分别为0.174、0.771和0.961）及达到泼尼松剂量≤7.5 mg/天的患者比例在两组间无显著差异（3个月时分别为31.8%和34.2%，6个月时分别为46.9%和37.9%，12个月时分别为84.6%和64.3%，P值分别为0.818、0.481和0.228）。

随访期间，两组共106例患者均未转换治疗方案，也未需要加用其他免疫抑制剂或贝利尤单抗、利妥昔单抗等生物制剂。

图2. 西罗莫司对比MMF治疗狼疮性肾炎（LN）在3个月、6个月和12个月时的临床有效性。MMF：吗替麦考酚酯；LLDAS：狼疮低疾病活动状态；GC：糖皮质激素；CR：完全缓解；PR：部分缓解。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。

表2. 西罗莫司对比吗替麦考酚酯（MMF）治疗狼疮性肾炎在3个月、6个月和12个月时的效果

SLEDAI-2K：系统性红斑狼疮疾病活动指数2000；PhGA：医师整体评估；LLDAS：狼疮低疾病活动状态；CR：完全缓解；PR：部分缓解；24hUP：24小时尿蛋白；anti-dsDNA：抗双链DNA抗体；GC：糖皮质激素。

➤西罗莫司和MMF的安全性

研究对西罗莫司和MMF的安全性进行了评估。西罗莫司组共记录10例不良事件，包括轻度肾功能不全3例、轻度感染2例、轻度血细胞减少1例、面部水肿1例、皮疹1例、脱发1例及月经改变1例。MMF组记录1例轻度感染不良事件。两组均未发生严重不良事件。

讨论

这项真实世界、前瞻性、开放标签队列研究比较了西罗莫司与MMF治疗LN的有效性和安全性。据我们所知，这是LN管理中首项将西罗莫司与SoC进行比较，并提供达标治疗（T2T）证据的前瞻性研究。西罗莫司显示出与MMF相似的临床有效性和糖皮质激素辅助减量作用，并且在血清学改善方面显示出更好的效果。与MMF组相比，西罗莫司组在LN缓解率方面（三次随访分别为65.9% vs. 68.4%、56.3% vs. 72.4%和76.9% vs. 85.7%）及LLDAS/缓解率方面无显著差异（三次随访分别为15.9% vs. 10.9%、18.8% vs. 13.8%和61.5% vs. 50.0%）。西罗莫司组补体水平改善更显著，尤其是在6个月随访时（75% vs. 30%，P < 0.01）。这些结果与既往CSTAR研究^[24,25]及其他队列研究[17,18]一致，进一步支持西罗莫司作为LN治疗中一种耐受性良好且有效的选择。

西罗莫司又称雷帕霉素，是一种mTOR抑制剂，已成功用于预防移植物抗宿主病。既往研究在SLE患者中观察到mTOR信号通路激活，[16] 该通路可能参与SLE的多种发病机制，包括诱导白细胞介素（IL）-4产生及双阴性T细胞坏死性死亡，[26] 增加干扰素α（IFNα）产生，[27] 促进BAFF刺激的细胞增殖和存活，[28] 促进Th17细胞分化[29] 以及抑制CD4+ T细胞向Treg细胞分化。[30]

已有多项研究报道了西罗莫司治疗自身免疫性疾病和SLE的疗效。[24,25,31] 一项纳入30例患者的多中心前瞻性临床试验证实，西罗莫司对复发/难治性自身免疫性血细胞减少症有效。[32] 一项基于CSTAR注册登记系统、纳入20例患者的单中心单臂II期研究显示，西罗莫司治疗难治性结缔组织病相关血小板减少症具有良好的疗效和安全性。[33]一项真实世界研究纳入了CSTAR注册登记系统中的49例SLE患者，发现西罗莫司可显著改善皮疹、关节炎和血小板减少。[25] Eriksson等报道，在一项纳入27例SLE患者且长期随访（平均时间：47.1个月）的瑞典回顾性队列中，西罗莫司对伴有肌肉骨骼表现（如关节炎和肌腱炎）的SLE患者有效。[34]尽管上述结果令人鼓舞，但西罗莫司在LN中的作用仍有待进一步研究。

在LN方面，动物实验和体外研究证据表明，通过西罗莫司抑制mTOR可改善LN表现。[35–37] 在LN患者中，肾脏mTOR复合物1激活已被提出可作为疾病活动度和临床预后的生物标志物。[38]mTOR激活可能通过多种机制影响LN的发病过程，包括激活Th17细胞和IL-17信号通路，[37,39] 激活Th1细胞并抑制树突状细胞（DC），^[35] 促进肾内单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达[36] 以及导致T细胞、B细胞[40]和足细胞等肾脏固有细胞[41]自噬调控异常。

尽管已有上述机制研究的发现，但支持西罗莫司用于LN的临床证据仍然有限。病例报告显示，西罗莫司可能对CYC、MMF、他克莫司或环孢素A等传统免疫抑制剂治疗无效的LN患者有效。^[42,43] 回顾性研究也提示了西罗莫司在LN中的潜力。一项纳入16例LN患者、平均接受西罗莫司治疗45.3个月的研究^[18]报道，患者蛋白尿显著改善，且仅1例患者出现肾脏复发。另一项纳入12例LN患者的队列研究显示，长期西罗莫司治疗后蛋白尿和血尿均有所改善。^[17]既往纳入不同临床表现SLE患者的CSTAR研究也提示，西罗莫司实现LN缓解的潜在疗效。^[24,25] 然而，目前尚无前瞻性对照研究专门评估西罗莫司治疗LN的有效性。首项比较西罗莫司与传统免疫抑制剂治疗SLE的CSTAR研究，发现西罗莫司与他克莫司疗效相当。^[24] 与这些发现一致，本研究通过比较西罗莫司与LN SoC治疗进一步提供了相关证据。

本研究表明，西罗莫司疗效与LN指南推荐的SoC治疗药物MMF相当。^[4] 两组在主要终点以及与SLE和LN活动度相关的主要临床次要终点方面均未观察到显著差异。近年来，SLE和LN T2T治疗策略的实施已成为临床现实，并被证明可改善临床结局。[44] 为提供可靠的T2T证据，本研究特意排除了基线时已达到LLDAS或缓解的患者。研究结果令人鼓舞，西罗莫司和MMF在临床应答、LLDAS/缓解率及肾脏缓解方面均无显著差异。两者疗效相当，尤其是在既往尚未报道的T2T终点方面，使西罗莫司成为一种颇具前景的LN治疗新选择。2023年更新的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）SLE推荐意见强调，在活动性LN初始治疗中可采用贝利尤单抗联合治疗（与CYC或MMF联合），或钙调神经磷酸酶抑制剂联合治疗（尤其是伏环孢素或TAC联合MMF）。[45] 值得注意的是，本研究中16例患者在背景免疫抑制剂（主要为MMF）基础上联合西罗莫司，提示西罗莫司也可能作为一种LN联合治疗的新选择。

西罗莫司在改善SLE和LN血清学指标方面显示出良好效果。既往来自CSTAR注册登记系统及其他队列的研究显示，西罗莫司可显著改善SLE和LN患者的低补体血症。[17,18,25] 与这些发现一致，本研究也观察到低补体血症的明显改善。CSTAR队列[25]和美国SLE队列[17]报道，西罗莫司治疗后抗双链DNA抗体滴度显著下降。然而，本研究中LN患者两组间抗双链DNA抗体变化未观察到显著差异，这与其他纳入LN患者的队列研究结果一致。[17,18]

在一项纳入43例SLE患者的单臂、开放标签、I/II期试验中，西罗莫司在糖皮质激素减量方面也显示出良好前景。[19]该研究中，经西罗莫司治疗12个月后，用于控制疾病活动的泼尼松平均日剂量由23.7 mg降至7.2 mg。类似地，本研究也观察到糖皮质激素减量趋势，尤其是在12个月随访时。然而，两组间未见显著差异。这可能归因于本研究中初始糖皮质激素剂量相对较低，以及MMF作为经典免疫抑制剂在LN治疗中同样具有糖皮质激素减量作用。

本研究存在若干局限性。首先，作为一项基于前瞻性数据收集进行回顾性分析的真实世界研究，两组患者在基线特征、疾病状态及既往背景免疫抑制剂使用方面存在固有差异。尽管我们采用PSM方法以尽量减少选择偏倚，但仍可能存在残余混杂因素影响研究结果。其次，CSTAR队列中接受肾活检的LN患者比例相对较低（既往报道为16.6%，[46] 本研究为25.5%）。这可能归因于CSTAR队列主要由风湿科医师而非在肾活检方面更有经验的肾脏科医师建立。未来应重点提高活动性LN患者的肾活检率。第三，本研究缺乏既往回顾性研究所报道的西罗莫司治疗LN的长期随访数据。[18] 具有12个月或更长期随访数据的患者数量有限，这可能在数据分析中引入偏倚。因此，仍需开展纳入更多具有肾活检资料患者、随访时间更长的高质量、随机、双盲、对照临床试验，以明确西罗莫司在LN患者中的疗效和安全性。

综上所述，本研究首次比较了西罗莫司与LN指南推荐的SoC药物MMF治疗LN的有效性和安全性。本研究还提供了支持西罗莫司用于LN T2T达标治疗的证据。西罗莫司和MMF在实现疾病缓解及糖皮质激素剂量减量方面显示出相似疗效。此外，西罗莫司与MMF相比，在改善血清学参数方面表现出更好的效果。重要的是，西罗莫司在LN患者中耐受性良好。这些发现提示，西罗莫司是一种颇具前景的LN治疗新选择。然而，仍需进一步开展高质量研究以确认西罗莫司治疗LN的疗效和安全性。