文献来源：中华炎性肠病杂志，2026年第10卷第4期

作者：林珏  许钊源  殷婉祺  苏芸  赵俊章  张霍严  崔轶桐  姚嘉茵   彭翔  刘涛  邓钧  张敏  郅敏  王伟

作者单位：中山大学附属第六医院知识城消化内科，广州市黄埔区中六生物医学创新研究院，广东省消化系统疾病临床医学研究中心

通信作者：王伟

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种病程迁延、反复发作的慢性免疫介导性肠道疾病，可累及全消化道，易进展至肠腔狭窄、穿透性病变等相关结构性损伤 ［ 1 ］ 。随着CD患病率持续升高及疾病认识加深，治疗目标已由单纯症状控制逐渐转向临床缓解、内镜改善、炎症指标正常化及结构性损伤预防，即“达标治疗”策略 ［ 2 , 3 , 4 ］ 。

近年来，多种白细胞介素（interleukin，IL）-23通路抑制剂在CD随机对照研究中显示出良好的临床缓解、内镜应答及生物标志物改善效果，为中重度CD患者提供了新的治疗选择 ［ 5 , 6 , 7 , 8 ］ 。IL-23/Th17通路在CD肠黏膜慢性炎症中发挥关键作用 ［ 9 ］ 。选择性阻断IL-23 p19亚基可抑制下游Th17、IL-23相关促炎反应，同时避免对IL-12通路的过度干扰，具有较强的机制针对性和潜在安全性优势 ［ 10 ］ 。

然而，随机对照研究入组标准相对严格，难以完全反映真实世界CD患者的复杂疾病状态。实际临床实践中，CD患者常合并既往多种先进治疗暴露、肛周病变、狭窄或穿透行为、病变累及小肠以及随访检查不完整等情况，这些因素均可能影响IL-23抑制剂的短期疗效评价。目前我国关于IL-23抑制剂治疗CD的真实世界资料仍有限，尤其缺乏同时结合临床评分、内镜、肠道超声及实验室指标的患者级综合分析。

基于此，本研究回顾性整合真实世界数据，系统整理接受IL-23抑制剂治疗CD患者的基线人口学及疾病特征，并评估诱导期12周后的临床缓解、临床应答、内镜缓解、内镜应答、基于肠壁厚度（bowel wall thickness，BWT）的肠道超声疗效及实验室指标变化，同时探索既往先进治疗暴露状态是否影响IL-23抑制剂诱导期疗效。

采用真实世界观察性队列研究。回顾性纳入2025年10月至2026年5月于中山大学附属第六医院知识城消化内科就诊并使用IL-23抑制剂治疗的CD患者274例。纳入标准：（1）根据临床表现、实验室检查、内镜、影像学及病理结果综合诊断为CD ［ 11 ］ ；（2）接受IL-23抑制剂治疗 ［ 12 ］ ；（3）完成诱导期12周临床活动度评分，并可通过病例编号实现基线与诱导期结束资料的匹配。排除标准：（1）基线或诱导期12周关键疗效资料严重缺失，无法判断主要疗效指标；（2）诱导期治疗期间因非疗效或安全性原因中断治疗，且未完成任何随访评估；（3）合并严重感染、恶性肿瘤或其他可能显著影响疗效判断的疾病。最终纳入64例完成12周诱导期临床评估且资料相对完整的CD患者（ 图1 ）。由于本研究旨在进行阶段性诱导期疗效分析，内镜、肠道超声及实验室结局均按实际可评价样本数分别报告。本研究获得中山大学附属第六医院伦理委员会批准（批准号：2024ZSLYEC-155）。

图1  研究筛选流程

1.资料收集：通过电子病历系统、检验系统、内镜系统及肠道超声记录回顾性收集患者资料。收集内容包括（1）人口学资料：性别、年龄、病程、体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟史等；（2）疾病特征：根据蒙特利尔分型记录疾病行为、病变部位、肛周病变，以及肠外表现、既往肛周手术史及肠道手术史 ［ 13 ］ ；（3）既往用药情况：免疫抑制剂、糖皮质激素、抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体（以下简称单抗）、维得利珠单抗、乌司奴单抗、小分子药物等使用情况；（4）实验室指标：C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、白蛋白（albumin，ALB）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板计数（platelets count，PLT）等；（5）疾病活动度指标：克罗恩病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）、简化克罗恩病内镜评分（simple endoscopic score for Crohn's disease，SES-CD）；（6）肠道超声指标：最大BWT及并发症记录 ［ 11 ， 14 ］ ；（7）治疗期间记录到的不良事件。

2.药物治疗方法：本研究药物治疗方法为接受IL-23抑制剂治疗，纳入药物包括利生奇珠单抗（risankizumab）和古塞奇尤单抗（guselkumab）。诱导治疗方案为：古塞奇尤单抗200 mg静脉输注，于第0、4、8周给药；利生奇珠单抗600 mg静脉输注，于第0、4、8周给药。诱导期疗效评估时间窗定义为治疗开始后12周。如患者在该时间窗内存在多次检查结果，优先采用最接近诱导期结束时间点的结果进行分析。

3.疗效与安全性评价：主要观察指标为诱导治疗12周临床缓解率。次要观察指标包括诱导治疗 12周临床应答率、内镜缓解率、内镜应答率、超声应答率、实验室炎症指标变化及不良反应发生率。临床缓解定义为诱导12周CDAI<150分；临床应答定义为cdai较基线下降>50%或CDAI<150分；内镜缓解定义为诱导12周SES-CD<3分；内镜应答定义为ses-cd较基线下降>50%或SES-CD<3分 14="" 15="" 16="" 17="" 18="" cdai="">220分或SES-CD>7分定义为中-重度活动；CDAI 150~219分或SES-CD 3~6分定义为轻度活动 ［ 15 ， 17 ］ 。实验室指标结局方面，CRP正常化比例定义为诱导期12周CRP<5 mg/L；记录PLT、Hb、ALB基线时和治疗12周时变化。安全性评价包括治疗期间不良事件、严重不良事件、感染、实验室异常及因不良反应导致的治疗中断情况。

4.分组：根据既往患者是否暴露于先进治疗（包括生物制剂和小分子药物）分成未暴露组和暴露组，比较两组使用IL-23抑制剂前的基线特征，以及探索既往先进治疗与疗效之间的关系。

共纳入64例接受IL-23抑制剂治疗并完成诱导期12周临床评估的CD患者，其中利生奇珠单抗30例、古塞奇尤单抗34例。男性48例（75.0%），女性16例（25.0%）；中位年龄31.0（24.8，40.0）岁；中位BMI 19.6（17.9，22.7）kg/m²；中位病程3.0（1.0，7.2）年。34例使用古塞奇尤单抗的CD患者中，既往吸烟者3例，当前无吸烟者。

按照蒙特利尔分型，病变部位为回肠末段型（L1）、结肠型（L2）、回结肠型（L3）、回肠末端+上消化道型（L1+L4）、回结肠+上消化道型（L3+L4）分别有16例（25.0%）、8例（12.5%）、37例（57.8%）、2例（3.1%）和1例（1.6%），未见单纯上消化道型（L4）或结肠+上消化道型。疾病行为为非狭窄非穿透型（B1）、狭窄型（B2）、穿透型（B3）分别有29例（45.3%）、25例（39.1%）、10例（15.6%）。合并肛周病变者33例（51.6%）。

既往先进治疗暴露方面，暴露于0种、1种、2种和≥3种先进治疗者分别为33例（51.6%）、19例（29.7%）、8例（12.5%）和4例（6.3%）。入组时合并使用糖皮质激素、全肠内营养（EEN）分别有3例（4.7%）、14例（21.9%）。中位基线CDAI为166.0（129.2，217.0）分，中位基线SES-CD为7.0（4.0，14.5）分。根据CDAI和（或）SES-CD综合分层，基线缓解或无活动、轻度活动和中-重度活动分别为13例（20.3%）、20例（31.3%）和31例（48.4%）。

诱导期12周结束时，64例患者中有57例达到临床缓解和临床应答，临床缓解率和临床应答率均为89.1%。34例患者有12周内镜和（或）SES-CD结果，14例达到内镜缓解，内镜缓解率为41.2%；18例达到内镜应答，内镜应答率为52.9%。

13例患者同时具有基线和12周肠道超声BWT，6例达到超声应答，超声应答率为46.2%。

63例具有12周CRP结果的患者中，41例（65.1%）达到CRP正常化。实验室指标配对分析显示，与基线时相比，治疗12周时患者的PLT和CRP下降，Hb和ALB上升， P均<0.05（见表1 ）。

根据既往先进治疗暴露情况，未暴露组33例，暴露组31例。两组基线特征比较显示，与未暴露组相比，暴露组病程更长［5.0（2.0，9.0）年比2.0（1.0，7.0）年， Z=-2.081， P=0.037］，肛周病变比例更高［67.7%（21/31）比36.4%（12/33）， P=0.014］，疾病行为分布亦存在差异（χ²=7.647， P=0.021）。两组年龄、性别、BMI、疾病范围、基线CDAI、基线SES-CD、基线综合疾病活动度、入组激素、EEN治疗等差异均无统计学意义（ P均>0.05），两组患者基线特征比较见表2 。

进一步校正病程、肛周病变及疾病行为后，暴露组的临床缓解率［96.8%（30/31）比81.8%（27/33）， OR=10.86，95% CI：0.91~130.17， P=0.060］、临床应答率［96.8%（30/31）比81.8%（27/33）， OR=10.86，95% CI：0.91~130.17， P=0.060］均高于既往先进治疗未暴露组，而内镜缓解率［37.5%（6/16）比44.4%（8/18）， OR=0.87，95% CI：0.15~5.06， P=0.875］和内镜应答率［50.0%（8/16）比55.6%（10/18）， OR=0.64，95% CI：0.11~3.57， P=0.609］均低于既往先进治疗未暴露组，CRP正常化率低于未暴露组［61.3%（19/31）比68.8%（22/32）， OR=1.02，95% CI：0.32~3.31， P=0.968］。

本研究整合CD患者真实世界数据，对接受IL-23抑制剂治疗的64例患者进行诱导期12周短期疗效分析。近年来，CD治疗目标已由单纯症状控制逐渐转向达标治疗。STRIDE-II共识强调，临床症状改善、内镜愈合及炎症生物标志物正常化均是IBD治疗管理中的重要目标 ［ 2 ， 4 ］ ；CALM研究进一步显示，基于症状和炎症标志物的严密监测有助于改善CD结局 ［ 3 ］ 。本研究中临床缓解率较高，但内镜缓解率低于临床缓解率，提示症状改善与黏膜炎症控制之间仍存在不一致。因此，真实世界治疗评价不应仅依赖临床症状，还应结合内镜、实验室指标及影像学检查进行综合判断。

IL-23/Th17轴参与CD肠黏膜慢性炎症的维持，选择性靶向IL-23p19亚基可阻断IL-23介导的炎症信号，同时保留IL-12相关免疫功能，因此其作用机制与CD的关键炎症通路具有较好的病理生物学匹配 ［ 9 , 10 ］ 。基于这一机制基础，以risankizumab、guselkumab等为代表的IL-23p19抑制剂在CD诱导及维持治疗研究中显示出较好的临床疗效 ［ 5 , 6 ］ ，本研究观察到的临床缓解/应答、部分内镜及超声改善和CRP正常化结果，也与该类药物的机制预期和既往临床证据方向一致。

与随机对照研究相比，真实世界患者往往存在既往多种先进治疗暴露、肛周病变、复杂疾病行为及随访检查不完整等情况。本研究中，48.4%患者在接受IL-23抑制剂治疗前曾使用过生物制剂或小分子药物，51.6%合并肛周病变，48.4%在基线按CDAI和（或）SES-CD归为中-重度活动，因此较能反映IL-23抑制剂在复杂临床场景中的应用情况。

IL-12/23 p40抑制剂乌司奴单抗的关键研究为靶向IL-23相关通路治疗CD提供了早期临床依据 ［ 19 ］ ，而p19选择性IL-23抑制剂的Ⅲ期研究进一步证实了该通路在中重度CD中的治疗价值 ［ 7 , 8 , 9 , 10 ］ 。既往真实世界研究显示，IL23p19单抗在既往多种高级治疗暴露或多重难治CD患者中仍可获得一定临床和内镜获益 ［ 20 , 21 , 22 ］ 。本研究进一步比较了既往先进治疗未暴露与已暴露患者接受IL-23抑制剂后的短期疗效，结果显示两组在临床缓解、临床应答、内镜缓解、内镜应答及CRP正常化方面均未见统计学差异；超声应答分层结果因有效样本数较少仅作探索性解读。这一结果提示，既往生物制剂或小分子药物暴露史在当前样本中未明显削弱IL-23 p19抑制剂的诱导期疗效；但由于本研究样本量有限，且已暴露组可能具有更复杂的疾病行为、肛周病变或更长治疗历程，仍不能排除残余混杂和统计效能不足的影响。

本研究亦存在局限性：（1）本研究为回顾性真实世界研究，存在选择偏倚和信息偏倚；（2）纳入对象为已完成12周临床评估的阶段性样本，未完成随访或资料不完整患者未能进入主要分析，可能影响疗效估计；（3）内镜和肠道超声随访并非所有患者均完成，尤其是超声有效样本数仅13例，且超声疗效采用基于BWT的探索性定义，不宜作为主要疗效结论。SES-CD主要评价结肠及末端回肠病变，对回肠末端以上病变评价有限；本研究基线缓解/无活动者中有较高比例为L1或L1+L4病变，提示部分小肠病变患者的活动度可能被低估；（4）不同患者既往治疗史、疾病行为、病变范围、肛周病变及伴随治疗存在差异，本研究样本量不足以进行稳健的多因素校正，存在残余混杂及β错误风险；（5）本研究虽已收集并报告诱导期治疗期间不良事件，但随访时间仅12周，样本量有限，主要反映短期安全性，尚不足以评价低发生率、迟发性或长期安全性事件。

综上，本研究显示，在真实世界CD患者中，IL-23抑制剂诱导治疗12周后可获得较高的临床缓解/应答率，并在部分可评价患者中实现内镜应答、BWT下降、CRP正常化及实验室指标改善。记录到的关节痛、皮肤瘙痒/皮疹发生率较低，提示短期安全性总体可接受。未来仍需开展更大样本、多中心、前瞻性研究，并延长随访时间，以进一步明确IL-23抑制剂在不同CD表型、不同既往先进治疗暴露状态及长期达标治疗策略中的真实世界价值。