浆细胞白血病（PCL）是一种高危型多发性骨髓瘤，占新发骨髓瘤诊断的%1%−2%，其定义为循环浆细胞≥5%。尽管治疗取得进展，但无论是原发性（de novo）还是继发于复发/难治性骨髓瘤的继发性PCL，其预后均比常规骨髓瘤更差。在基因组学上，PCL 表现出高危异常，如 del(17p)、1q21 获得/扩增以及 t(11;14) 的过度代表，标志着其为一个独特的生物学亚组。当前的治疗策略包括四药联合诱导、适合患者的早期自体干细胞移植，以及多药巩固/维持治疗。免疫效应疗法，尤其是靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法，显示出有望实现更深、更持久缓解的前景。

梅奥诊所S. Vincent Rajkumar教授等近日于《American Journal of Hematology》发表综述，涵盖了 PCL 的生物学、临床特征、预后和治疗，重点强调了新兴疗法。

浆细胞白血病（PCL）是一种侵袭性浆细胞肿瘤，其特征为在常规外周血检查中发现循环浆细胞（CPCs）。PCL较为罕见，在所有多发性骨髓瘤（MM）患者中，约有 5% 在诊断时或病程后期被发现。PCL 应被视为高危 MM 的一种形式，将其与细胞遗传学定义的高危 MM 区分开来，主要是为了突出其更差的预后以及在常规外周血涂片上可检测到的 CPCs 的独特临床表型。

原发性 PCL（pPCL）为 de novo 发生，历史数据显示其患病率占所有新诊断 MM 的0.6%−2%。相比之下，继发性 PCL（sPCL）发生在复发/难治性（RRMM）患者中，确切发病率尚不清楚。更新的国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准将 PCL 定义为外周血涂片中 CPCs≥5%。这相对于之前≥20% 浆细胞且绝对计数 >2×10⁹浆细胞/L 的临界值进行了修订。降低临界值的依据在于，研究表明，CPCs≥5% 和≥20% 的患者结局相似。同时，CPCs≥5% 的患者比 CPCs<5% 的患者预后更差，生存期更短。在梅奥诊所一项对 176 名诊断时有 CPCs 的患者的研究中，CPCs 为%5%−19%（n=63，中位 OS = 1.1 年 [0.7-1.4]）和≥20%（n=59，中位 OS = 1.1 年 [0.7-1.5]）的患者中位 OS 相似。一项西班牙研究评估了 482 名新诊断 MM 或 PCL 的患者，根据 CPC 百分比将患者分为 4 组。CPCs 为 0%、1%−4%、5%−20% 或确诊 PCL 的患者的中位 OS 分别为 47、50、6 和 14 个月。他们表明，CPCs≥5% 与预后不良和更高的骨髓浆细胞百分比相关（53% 对比36%，p=0.004）。这些研究结果支持降低 CPCs 的临界值。更新的诊断标准旨在鼓励及时诊断并对这种预后不良的疾病尽早开始治疗。另一个考虑在于，sPCL 患者通常经过多线治疗，随之而来的血细胞减少可能导致使用更严格的旧临界值时漏诊。在诊断临界值降低后，一项对 1357 例 MM 的回顾性研究显示，5.8% 的患者有 5% 的 CPCs。除了已确定的 PCL 临界值外，CPCs 的存在也使 MM 患者预后更差，这一点正逐渐显示出独立于其他已知预后因素。

sPCL 是不同于 pPCL 的实体，发生在 RRMM 的一小部分患者中。它代表预先存在的 MM 的白血病转化，其生物学特性由各种治疗带来的克隆选择压力驱动。然而，由于骨髓瘤患者的临床病程延长，其发病率也可能会增加。sPCL 按照 RRMM 的思路进行管理。鉴于其在经过多线治疗的疾病中的普遍性，sPCL 的预后极差，中位总生存期（OS）不足 6 个月，即使采用现代免疫疗法如嵌合抗原受体 T 细胞疗法也是如此。MM 患者发展为 sPCL 的中位时间约为 20-30 个月，患者通常更年轻，诊断时 LDH、β-2-微球蛋白水平更高，且具有更高风险的细胞遗传学特征。Singh 等人对迄目前最大的 153 例 PCL 病例进行了回顾性研究，描述了 93 名 pPCL 患者和 57 名 sPCL 患者的遗传学、临床特征和结局。sPCL 的中位 OS 仅为 3.2 个月，而 pPCL 组为 36.6 个月。包括基于蛋白酶体抑制剂的三药疗法和 VDT-PACE 等细胞毒性化疗方案在内的治疗方案并未影响研究结果。与 pPCL 一样，推荐使用>5% 的 CPCs 临界值来诊断 sPCL。

本综述聚焦于 pPCL 的生物学、临床特征、预后和管理。

原发性 PCL 的基因组学

pPCL 的特征是富集了高危 MM 标志性的基因组特征。在细胞遗传学层面上，pPCL 富含 t(11;14)、t(4;14) 易位、1q 获得/扩增和 del(17p)，这些均在 MM 中预示不良预后。最值得注意的是，pPCL 中 t(11;14) 的比例非常高，在大约 51% 的 pPCL 病例中观察到，而在 MM 中约为 15%–24%，突显了其与典型高危 MM 的生物学差异。总体而言，虽然 pPCL 的生物学与高危 MM 有相似之处，但其临床表型源于基因组和转录组学改变的综合作用。

由 Cazaubiel 等人进行的迄今为止最大、最全面的 pPCL 分析之一，结合了基因组和转录组学分析，为疾病生物学提供了关键见解。该研究证实了 IGH 易位的过度代表，特别是 t(11;14)（51% 对比 MM 中的 23%）和 t(14;16)（14% 对比 3%），同时高危细胞遗传学病变的频率更高：del(17p)（30% 对比 9.5%）、gain(1q)（53% 对比 32%）和 del(1p32)（24% 对比 9%）；突变谱分析显示 TP53 突变（21% 对比 5%）和 IRF4 突变（11% 对比 4%）显著富集。重要的是，TP53 的双等位基因失活（“双打击”事件）在 pPCL 中远比在 MM 中常见，进一步强化了其不良预后。转录组学分析进一步显示 MYC 信号通路和 G2M 检查点通路上调，同时 p53 依赖性通路受抑制，这与高度增殖和抗凋亡的肿瘤生物学特性一致。

伴有和不伴有 t(11;14) 的 pPCL 代表生物学上不同的亚组。t(11;14) 阳性pPCL 与更高的 TP53 突变率和双等位基因失活率相关，同时伴有 BCL2 和 PMAIP1（NOXA）的过表达，支持其对 BCL2 轴的独特依赖性，并为 BCL2 抑制（如维奈克拉）的治疗脆弱性提供了理论依据。相比之下，t(11;14) 阴性的 pPCL 更常富集不良细胞遗传学特征，如 21 三体、gain(1q) 和 del(1p32)，表明 pPCL 生物学中存在不同的进化轨迹。

总的来说，这些发现强调了 pPCL 富集高危病变、TP53 双打击事件以及有利于不受控制的增殖和免疫逃逸的转录程序。pPCL 的侵袭性自然病程凸显了根据其独特的基因组脆弱性开发靶向治疗方法的迫切需求。鉴于该诊断的罕见性，一些较早的研究汇总了 pPCL 和 sPCL 的发现，在审阅这些数据时应予以谨慎。

当比较伴有和不伴有 t(11;14) 的 pPCL 患者的遗传图谱时，两种不同的模式显而易见。伴有 t(11;14) 的 PCL 具有更高的 TP53 突变率和双等位基因失活率，以及 BCL2 和 PMAIP1 的过表达。同时，不伴有 t(11;14) 的 pPCL 与伴有 t(11;14) 的 pPCL 相比，具有更高的 1q 获得或扩增、del(1p32) 以及两个或多个高危病变的发生率。

在另一项研究中，Rojas 等人比较了 pPCL 与 MM 的转录组学特征。他们使用了共享 del(17p) 的样本来研究除不良细胞遗传学外，可以解释该疾病侵袭性本质的其他机制。他们发现了 ASS1（精氨酸琥珀酸合成酶 1）基因亚型的过表达。精氨酸琥珀酸合成酶是精氨酸生物合成所必需的，精氨酸对许多癌症的生长和免疫通路至关重要。其他表达改变的基因包括 IKZF1、SLAMF6、SULF2、STAP1 和 AHR。与 MM 相比，另一个发现是 pPCL 中 WNT 抑制剂基因 FRZB 和 DKK1 的低表达。这些基因的表达与 MM 中的溶骨性病变相关，可能解释了 pPCL 中溶骨性疾病程度较轻的原因。

Usmani 等人在一项研究中从 1474 名 MM 患者队列中识别出 27 名 pPCL 患者，基因表达谱分析揭示了 pPCL 和 sPCL 之间超过 200 个差异表达基因。他们发现与脂质代谢相关的基因以及 CD14（脂多糖受体）、TRAF2（TNF 受体相关因子 2）和 CCL2（通常与单核细胞和巨噬细胞相关）与 pPCL 更频繁相关。他们假设基质归巢受体的缺失可能解释了浆细胞的白血病播散。

最近，Ramberger 等人使用全面的蛋白质组学、RNA 测序和纳米孔 DNA 测序研究了 138 个各种浆细胞肿瘤的患者样本。在 17 个 pPCL 患者样本中，与 MM 相比，尽管遗传学相似，但 PCL 具有独特的（磷酸化）蛋白质组。单样本基因集富集分析（SsGEA）证实了从 MGUS 到 MM 最终到 PCL 的增殖信号逐渐增加。一个有临床意义的发现在于识别出 CD38（达雷妥尤单抗这一单克隆抗体的靶点）水平较低。另一个独特的观察为富含半胱氨酸蛋白 1（CRIP1）和 CRIP 2 的上调，这些蛋白在急性髓系白血病中高度表达。其他上调的蛋白包括 AHNAK、TAGLN2 和 LMNA，这些蛋白在实体癌中与转移和侵袭性疾病相关。

甲基化模式也是研究 pPCL 基因表达的一个感兴趣领域。研究表明，浆细胞疾病从意义未明的单克隆丙种球蛋白病进展到 MM 和 PCL 与甲基化水平的逐渐降低有关。与在 前驱疾病单克隆丙种球蛋白病中观察到的全基因组低甲基化（特别是在 CpG 岛）不同，在疾病的更晚期阶段观察到基因特异性的高甲基化和再甲基化。

MAPK 通路是浆细胞疾病中最常突变的通路，高达 50% 的新诊断 MM 患者携带 KRAS 或 NRAS 的激活突变。与 de novo 和复发性髓外疾病（其中 MAPK 通路突变明显富集）不同，当与 MM 患者比较时，pPCL 患者并非如此。虽然 pPCL 与 MM 相比具有相似的 KRAS 突变频率，但 sPCL（如 RRMM）在 t(14;16)、t(14;20)、t(4;14) 和高二倍体亚型中具有更高的 KRAS 和 NRAS 驱动突变发生率。有趣的是，伴有 t(11;14) 的患者可能有更多的 TP53 突变。

总之，pPCL 在遗传学上不同于标危 MM，富集了高危 MM 病变，包括 del(17p)、gain(1q)、del(1p32)、TP53 突变和频繁的 TP53 双等位基因失活，并伴有增殖性 MYC/G2M 转录程序。伴有和不伴有 t(11;14) 的患者代表生物学上不同的亚组，前者表现出 BCL2 依赖性和 TP53 改变，为基于维奈克拉的策略提供了强有力的依据。

除了复杂的遗传背景外，PCL 的生物学还涉及多种免疫逃逸机制、骨髓微环境的改变和粘附分子的丢失。免疫逃逸是所有恶性肿瘤的标志，恶性浆细胞通过减少 HLA I 类分子的表达来实现这一点。粘附分子的丢失是 PCL 的另一个独特特征。恶性浆细胞的髓外扩散由 NCAM（神经细胞粘附分子/CD56）和 LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1）的丢失所促进，这些蛋白质的丢失与浆细胞与骨髓基质细胞结合减少有关。丢失 CD56 的一个有趣效应为上调基质金属蛋白酶-9（MMP-9），这是一种导致基底膜和细胞外基质分解的酶，进一步促进恶性浆细胞的扩散。恶性浆细胞的髓内滞留能力差也被证明因趋化因子受体 CXCR4 的下调而增强。CXCR4 在组织增殖和再生中发挥多种重要作用，特别是在造血祖细胞的归巢和信号传导中。

PCL 细胞的免疫表型显示 CD38 和 CD138 的表达，与 MM 相似，但PCL 与更高的 CD20、CD27、CD28 和 CD45 表达以及更低的 CD9、CD56 和 CD117 表达相关。

与 MM 或 sPCL 相比，pPCL 发病年龄更年轻，中位发病年龄为 61 岁，比 MM 早了将近十年；但这些患者在诊断时通常体能状态较差，根据一项研究，几乎 67% 的患者为 ISS III 期。MM 通常有更高的溶骨性病变和骨受累率（与 PCL 相比为77% 对比65%）。在诊断时，PCL 与更大程度的髓外疾病相关，包括肝脾肿大、皮肤受累、中枢神经系统（CNS）或软脑膜受累，或髓外浆细胞瘤。

与 MM 不同，pPCL 在种族和民族之间没有发现显著差异。

初始诊断性检查

PCL 的诊断性评估与 MM 相同，除了 PCL 需要额外进行外周血涂片检查以证明存在≥5% 的 CPCs。基线检查应包括全血细胞计数、外周血涂片、肌酐、β-2-微球蛋白、白蛋白、血清和尿液蛋白电泳及免疫固定（或质谱法）以及血清游离轻链测定。需要进行骨髓穿刺和活检，通过荧光原位杂交（FISH）或测序来识别细胞遗传学异常，并通过多参数流式细胞术进行免疫表型分析。相当大比例的 MM 患者表现出 CPCs，虽然通过流式细胞术检测到CPCs 与预后较差相关，但这并不符合 PCL 的诊断。目前 PCL 的定义要求在常规白细胞分类计数和外周血涂片上显示浆细胞。通过流式细胞术检测 CPCs 的精确临界值，该值与外周涂片上≥5% CPCs 的存在相关，会因所用方法和实验室而异。最近一项研究表明，流式细胞术检测外周血单核细胞中 CPCs 临界值为 1.2% 与传统的在外周血涂片白细胞分类计数中 5% 浆细胞有很好的相关性。

需要进行 PET/CT 或全身 CT/MRI 等横断面影像学检查，因为 PCL 的髓外受累率更高——尤其是肝脏、脾脏和淋巴结受累。在最近一项希腊骨髓瘤研究组 CNS-MM 队列的研究中，24%（13/54）的 CNS 受累患者有 PCL（4 例原发性和 9 例继发性），表明白血病性浆细胞生物学与 CNS 播散风险增加有关。与最近发布的欧洲骨髓瘤网络建议一致，对于有疑似 CNS 受累的神经系统症状的患者，应进行诊断性腰椎穿刺，并可考虑用于选定的高危患者，例如 CPCs 负荷高的患者，最好在初始细胞减灭后进行，以降低 CNS 种植的理论风险。其他需要的检查包括肿瘤溶解综合征的检测，如血清钙、钾、尿酸和乳酸脱氢酶。PCL 的诊断标准总结在表 1 中。

 表 1：浆细胞白血病的诊断标准

自从将四药联合疗法纳入 MM 治疗以及免疫效应疗法可用于复发疾病以来，PCL 的预后可能有所改善，且这些现代疗法具有足够随访时间的数据也在出现，下面讨论的大部分现有文献可能并未反映过去 10 年中发生的预后改善，但它们仍提供了见解，即 PCL 的预后一直比高危 MM 更差。

关于 pPCL 结局的最大规模真实世界分析之一来自美国 1973 年至 2009 年 SEER 数据库对 445 名患者的研究，这对于比较新药前时代和 2009 年之后（新药首次可用）的情况尤为重要。中位 OS 从 2006 年到 2009 年间从 6 个月增加到 12 个月。另一个令人鼓舞的发现在于，早期死亡率（诊断后 1 个月内死亡）从 1973 年至 2005 年间的 26% 降低到 2006 年至 2009 年间的 15%。然而OS 和早期死亡率的这些改善并未反映在长期生存中，诊断后 3 年，无论治疗时代如何，只有10% 的 pPCL 患者仍然存活。

西班牙加泰罗尼亚骨髓瘤组报告了一个包含 428 名新诊断 MM 或 pPCL 患者的系列研究，并根据循环浆细胞水平将其分为 4 组： 0%、0%−4%、5%−20% 和超过20%，各组的中位 OS 分别为 47、50、6 和 14 个月。必须注意的是，该研究的中位随访时间为 28 个月，使得 <5% 组的测量值为预测值。Cox 回归多变量分析显示，5%-20% 的浆细胞与较短的 OS 独立相关（RR 4.9），与年龄、肌酐和国际分期系统（ISS）分期无关。

Ravi 等人在梅奥诊所研究了 1971 年至 2006 年间 176 名 MM 患者，这些患者在常规外周血涂片检查中可检测到 CPCs。研究队列包括三组：1%−4%、5%−19% 和≥20% 浆细胞，中位随访时间为 8.3 年。各组的中位 OS 分别为 53、17 和 13 个月。

虽然 pPCL 没有普遍采用的预后评分，但 Jurczyszyn 及其同事对 117 名 pPCL 患者进行的一项多中心回顾性研究确定了三个独立的负面预后因素：年龄大于 60 岁、血小板计数低于 100000 个细胞/mm³以及循环浆细胞百分比大于 20%。没有任何风险因素的患者中位 OS 约为 4 年，几乎是具有 2-3 个风险因素患者的四倍。虽然这尚需独立验证，但它为我们评估新诊断的 pPCL 患者中死亡风险较高的个体并可能追求更积极的一线治疗提供了一个有希望的方向。

在梅奥诊所对 68 名患者进行的一项回顾性研究中， 9% 的队列在可用随访期内一线治疗后未复发。虽然这些患者接受了不同的治疗方案，但这些患者共有的一些特征为：没有不良细胞遗传学、对一线治疗的最佳反应至少达到 CR，并接受了 HSCT（自体或异体 HSCT）。

最近，Katodritou 及其同事报告了一项多中心回顾性研究，该研究纳入了 2001 年至 2021 年间在希腊骨髓瘤研究组内接受治疗的 110 名 pPCL 患者；包括了相当大比例符合修订后诊断临界值（≥5% CPCs）的患者。在该队列中，37% 的患者 CPCs 在5% 和19% 之间，支持了修订定义在当代 PCL 结局研究中的相关性。重要的是，该研究确定 del(17p)、血小板减少症和治疗策略是 OS 的关键预后因素，接受 VRd 或基于达雷妥尤单抗的四药联合方案的患者与接受较旧的基于硼替佐米或常规方法的患者相比，结局有所改善。这些发现既强化了高危细胞遗传学和低血小板计数的负面预后影响，也强调了将现代抗骨髓瘤三药或四药联合方案纳入 pPCL 一线治疗可能带来的生存获益。

pPCL 中 OS 改善的最强预测因素仍然是诊断时有利的细胞遗传学风险。伴有 t(11;14) 的 pPCL 与较少的不良细胞遗传学异常和独特的生物学相关。这也转化为更好的 OS，一项针对 90 名新诊断 pPCL 患者的研究表明，携带 t(11;14) 易位的患者中位 OS 为 39.2 个月，而不携带者中位 OS 为 17.9 个月。达到 CR 且最好是 MRD 阴性状态对于 pPCL 可能至关重要，类似于梅奥对高危 MM 的处理。

鉴于该疾病的侵袭性，pPCL 需要类似于高危 MM 的早期和强化治疗。为 pPCL 确定合适的治疗方法一直具有挑战性，原因包括临床病程迅速、患者数量有限以及缺乏前瞻性研究。已有多种方案用于治疗 PCL，大部分信息来自小型研究。目前的治疗基于回顾性和注册研究，以及作者从对高危 MM 结局的理解中进行的推断。作者目前治疗 pPCL 的算法如图 1 所示。图 1 中提出的整体治疗方法反映了一种风险适应策略，首先根据移植资格对患者进行分层，在可行的情况下使用强化的四药联合诱导，对符合条件的患者进行早期自体干细胞移植，并在诱导后或移植后继续治疗以加深反应。

图1.新诊断原发性浆细胞白血病的建议治疗算法。基于移植资格的新诊断原发性浆细胞白血病（pPCL）患者的建议一线治疗方案。符合移植条件的患者应接受基于 CD38 抗体的四药联合方案（达雷妥尤单抗-VRd 或艾沙妥昔单抗-VRd）诱导治疗 4-6 个周期，随后进行早期高剂量美法仑（200mg/m²）和自体干细胞移植。维持治疗应包含至少两种活性药物，首选方案包括来那度胺加抗 CD38 单克隆抗体、来那度胺加硼替佐米，或硼替佐米加抗 CD38 单克隆抗体。不适合移植的患者应接受 8-9 个周期的基于 CD38 抗体的四药联合方案，随后使用相同的首选联合方案进行持续维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

新诊断的原发性 PCL

诱导治疗

pPCL 的初始治疗来源于 NDMM 的临床试验数据，并且评估高危 MM 的临床试验数据越来越多地被应用于 pPCL 的管理，主要是由于缺乏针对 pPCL 的临床试验数据。EMN12/HOVON129 研究评估了卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）诱导方案在新诊断 pPCL 中的疗效，其 4 个周期后的中期分析（n = 14n=14）显示 ORR 为 93%，CR 为 33%，VGPR  55%。一项对 2000 年至 2019 年在梅奥诊所接受治疗的 68 名 pPCL 患者的回顾性研究报告称，接受更强化诱导方案治疗的患者反应更好，并且使用任何干细胞移植与未使用 HSCT 的方案相比，具有更高的 CR 率。

OPTIMUM（MUKnine）II 期试验评估了 103 名超高危（UHir）MM 或 PCL 患者。UHir 疾病定义为存在≥2 个遗传风险标志物，如 t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(1p)、gain(1q) 和 del(17p)，和/或 SKY92 基因表达。将 Dara-CVRd 诱导、硼替佐米强化的 ASCT、延长的 Dara-VR(d) 巩固和 Dara-R 维持方案与 Myeloma XI（MyeXI）试验中 117 名 UHir 患者（接受卡非佐米、来那度胺、地塞米松和环磷酰胺，或来那度胺、地塞米松和环磷酰胺，ASCT，以及来那度胺维持或观察）进行比较。基于贝叶斯框架，18 个月 PFS 显示 OPTIMUM 优于 Myeloma XI 方案的概率为 99.5%。在 30 个月时，OPTIMUM 的 PFS 和 OS 分别为 77% 和83.5%，而 MyeXI 分别为39.8% 和73.5%。这些结果表明，Dara-CVRd 诱导和移植后延长的 Dara-VRd 巩固显著改善了 UHir MM 和 PCL 的 PFS。

尽管缺乏针对 pPCL 的具体数据，但 MM 中四药联合方案（如达雷妥尤单抗、硼替佐米、来那度胺、地塞米松（Dara-VRd）和艾沙妥昔单抗、硼替佐米、来那度胺、地塞米松（Isa-VRd））的疗效，包括在高危 MM 中，都非常出色，几乎所有患者都对方案有反应。因此，我们倾向于使用 Dara-VRd 或 Isa-VRd 治疗新诊断的 PCL，以尝试获得深度缓解。我们还倾向于在符合条件的患者中，在 4-6 个周期的诱导治疗后进行早期自体干细胞移植（如下所述），随后根据需要进行额外治疗以达到 MRD 阴性状态。对于不适合移植的患者，我们建议进行 8-9 个周期的诱导治疗，然后进行维持治疗，治疗强度根据虚弱程度、合并症、治疗耐受性和反应深度进行个体化调整。CNS 定向治疗的作用尚待明确，最近的数据显示鞘内注射治疗的获益有限。因此，鞘内治疗的应用在此情况下经过风险-获益讨论后是高度个体化的。同样，虽然对于携带 t(11;14) 的复发/难治性 PCL 患者，尤其是在临床试验背景下，可考虑使用维奈克拉，但现有数据不支持将其常规纳入新诊断 pPCL 的初始诱导或维持治疗。

在临床实践中，治疗强度必须个体化，特别是对于虚弱患者或那些出现严重血细胞减少、肾功能不全、感染或体能状态差的患者，他们可能无法耐受即时的多药强化治疗。对于此类患者，可使用剂量减低的基于蛋白酶体抑制剂和/或抗 CD38 抗体的治疗进行初始细胞减灭，并随着骨髓储备、器官功能和功能状态的改善进行密切重新评估和升级。

相反，具有超高危特征、早期进展、诱导/移植后反应深度不足、持续 MRD 阳性或具有不良细胞遗传学（如 del(17p)）的适合移植患者，应考虑早期转诊至能够进行细胞治疗或双特异性抗体试验的中心。

干细胞移植

与 MM 一样，HSCT 已被证明可以改善 pPCL 诱导治疗后的反应深度。对于符合条件的患者，首选使用高剂量美法仑进行自体干细胞移植。串联自体 HSCT 的作用尚不清楚。在 CIBMTR 和欧洲血液与骨髓移植（EBMT）注册研究中，串联移植均未显示出优于单次移植的显著生存优势。即使在高危疾病中，异基因 HSCT 在 MM 中也很少进行，因为其发病率高且有其他选择。作者不首选异基因移植；这种治疗的唯一作用可能是在自体移植后首次复发的年轻高危 pPCL 患者中，他们愿意接受未经验证的治疗方法带来的高治疗相关发病率和死亡率，以换取长期生存的希望（虽然仍渺茫）。

维持治疗

在初始治疗后，无论是否进行干细胞移植，pPCL 患者都需要类似高危 MM 的维持治疗，至少使用 2 种药物（达雷妥尤单抗加来那度胺；或硼替佐米加来那度胺）。虽然 pPCL 缺乏前瞻性数据，但可测量残留病（MRD）评估可能提供额外的预后信息，并可能最终为风险适应的巩固或维持策略提供信息；者可能包括额外的巩固治疗周期，随后进行多药维持，或包括嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法或双特异性抗体在内的新疗法用于巩固/维持治疗，以实现持续疾病控制。同样，基于 MRD 阴性进行降阶梯治疗应谨慎，因为 MM 的数据表明，基于单次 MRD 评估的降阶梯或停止治疗可能为时过早，MRD 指导的治疗调整在 pPCL 中的作用尚待确定。

治疗相关并发症和早期死亡率的管理

pPCL 中观察到的高早期死亡率不仅反映了其侵袭性生物学，还反映了诊断后最初几周内出现的大量急性并发症，包括肿瘤溶解综合征、严重血细胞减少、严重感染、肾功能衰竭、高钙血症、凝血功能障碍和多器官功能障碍。因此，应将其视为一个关键稳定期，对有明显白细胞增多、肾功能损害、电解质异常、肿瘤负荷大、活动性感染或体能状态差的患者进行密切监测和住院治疗。支持治疗应侧重于使用有效的抗骨髓瘤治疗快速细胞减灭，积极的肿瘤溶解预防和实验室监测，及时评估和治疗感染并提供适当的抗菌预防，输血支持，纠正代谢和肾脏并发症，在适当情况下进行血栓预防，以及早期多学科团队（包括重症监护、肾脏病学、传染病、输血医学和移植/细胞治疗团队）的介入。积极主动的支持治疗对于减少早期治疗和疾病相关死亡率、优化器官恢复、保留接受确定性治疗（如自体移植）的资格，并促进及时过渡到巩固和维持治疗至关重要。

反应评估、随访和监测

对于反应评估，建议使用 IMWG 骨髓瘤反应标准来评估 PCL 的反应。除了既定的 MM 反应标准外，根据欧洲骨髓瘤网络建议，反应需要通过形态学检查 CPCs 消失以及 PET/CT 显示代谢反应。

鉴于 PCL 中恶性浆细胞的高度增殖性和快速临床病程，需要进行密切随访以检测疾病进展。监测和实验室检测与 MM 相似。MRD 检测的预后效用尚未在 PCL 背景下进行专门研究；可以想象，这些患者中持续 MRD 阴性的比率可能较低。一旦有效，可以进行类似于 MM 的 MRD 检测。

复发/继发性 PCL 的新型疗法和新兴治疗选择

复发性 PCL 和 sPCL 患者的预后极差，OS 仅为几个月，其治疗模式在很大程度上取决于既往治疗和现有治疗方案的难治性、体能状态以及免疫效应疗法的可用性/可行性。强烈建议在此情况下早期使用免疫效应疗法，即 CAR-T 细胞疗法和/或双特异性抗体（图 2）。

图 2.复发/继发性浆细胞白血病的建议治疗算法。根据既往 BCMA 暴露和难治性，为复发或继发性浆细胞白血病患者提出的治疗策略。无 BCMA 难治性疾病的患者应接受 BCMA 靶向治疗，包括 BCMA 靶向 CAR T 细胞疗法或 BCMA 靶向 T 细胞衔接器（TCE）。对于 BCMA 难治性患者，应评估其是否符合 GPRC5D 靶向 TCE 治疗的条件，首选 塔奎妥单抗。不符合 GPRC5D 靶向治疗条件的患者，应评估是否为三类药物难治（TCR）。对于 TCR 疾病，优先选择入组临床试验，对于伴有 t(11;14)/BCL2 驱动疾病的患者，可考虑基于维奈克拉的联合方案。非 TCR 患者应根据既往治疗、疾病特征和患者特异性因素接受最合适的联合方案。

最近一项多中心研究描述了靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体特立妥单抗在 11 名 sPCL 患者中的应用。所有患者均为三类药物难治， 72% 为五类药物难治，中位既往治疗线数为 5 线。ORR 为36%（4/11），最佳反应为部分缓解（PR）。中位随访 5 个月后，中位 PFS 仅为 19 天。然而，确实对治疗有反应的患者中位 PFS 为 4.8 个月。7 名无反应患者的中位 OS 为 1.2 个月。虽然这项单一研究的结果看似有限，但在这一患者群体中仍需进行更大规模的研究和探索其他方法。

CAR-T 疗法在 PCL 中的应用更具前景。一项对 34 名接受 BCMA 靶向 CAR-T 产品治疗的患者进行的回顾性分析显示，中位随访 11.9 个月后，中位 PFS 为 9 个月，中位 OS 为 13 个月。接受 ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）治疗的 15 名患者中位 PFS 为 19 个月，中位 OS 为 >23 个月。这与接受 idecabtagene vicleucel（ide-cel）治疗的 19 名患者（中位 PFS 和 OS 分别为 6 个月和 9 个月）形成鲜明对比。虽然 cilta-cel 组的 1 年疾病进展或死亡发生率为 7.5%，但 ide-cel 组的所有患者在 1 年时均死亡或进展。与 RRMM 相比，没有发现新的毒性信号。该研究的一个主要限制是，相当大比例的患者在淋巴细胞清除时没有 CPCs，并且将任何既往有 PCL 病史作为纳入标准就足够了。这项研究的重要意义在于提供了令人鼓舞的证据，表明 CAR-T 产品在 PCL 中是安全的，且与改善结局相关。随后一项针对接受 BCMA 靶向 CAR-T 治疗的大量 PCL 患者系列研究评估了 26 名患者，其中 21 名 pPCL 和 5 名 sPCL，接受了 idecabtagene vicleucel（ide-cel， n=8）和 ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel， n=18）治疗。与之前的研究一致， 64% 的队列在 1 个月时达到 MRD 阴性，更倾向于 cilta-cel（80%）对比 ide-cel（38%）。一个关键发现在于CPCs 对疾病进展和复发的影响。所有在清淋前有≥5% CPCs 的患者均在 1 年内复发（中位 PFS 5 个月， p<0.0001）。此外，随着 CPCs 负荷增加，OS 有趋于更差的趋势，CPCs 升高的患者中位 OS 为 11.5 个月，而没有升高的患者为 21 个月（p=0.12）。CAR-T 后复发的预后极差，中位 PFS 为 1.6 个月。

BCMA CAR-T 疗法在 pPCL 中的一线应用已在 CAREMM-002 研究（NCT05979363）中描述。这项 II 期单臂研究评估了 8 名因年龄、虚弱、合并症或干细胞动员失败等原因被判定为不适合 ASCT 的患者。他们在接受 3-4 个周期的 VRd 诱导治疗后，给予了单次 BCMA CAR-T 细胞输注（3×10⁶细胞/kg）。结果令人印象深刻，ORR 为 100%。总共 87.5% 的患者达到严格完全缓解，随访时所有患者均报告达到 MRD 阴性。中位随访 15.4 个月时，无死亡或复发事件。中位 PFS、OS 和 DOR 均未达到。

一项新颖的研究（NCT05870917）评估了 ASCT 与 CAR-T 疗法在一种序贯夹心方案中的联合应用，即 CAR-T 后接 ASCT 再接另一次 CAR-T（CAC 方法），作为不适合移植的新诊断 pPCL 的一线治疗。21 名入组患者中有 20 名接受了该方案， 95%（19/20）在第一次 CAR-T 输注后达到 MRD 阴性。所有完成第二次 CAR-T 输注的 14 名患者均达到 sCR，未报告复发或进展。CART-ASCT-CART 方案耐受性良好，最常见的不良事件是 ASCT 引起的血液学毒性。CAR-T 输注无严重细胞因子释放综合征（CRS），也未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

双特异性抗体在 PCL 中的应用正在进一步探索中。一项来自美国骨髓瘤联盟的多中心回顾性研究纳入了 122 名 PCL 患者，其中27% 为 pPCL，65% 为 sPCL，中位年龄 65 岁（范围 31-83）。几乎所有患者均为三类药物难治（94%），57% 为五类药物难治。队列中 57% 既往接受过 BCMA 靶向治疗。94% 的患者接受双特异性抗体单药治疗， 6%接受联合治疗，他们被分为 4 个队列： 37% 接受特立妥单抗，11% 接受埃纳妥单抗， 42% 接受 塔奎妥单抗，11% 将 塔奎妥单抗 作为 CAR-T 治疗的桥接。中位随访 8.3 个月后，中位 PFS 为 3.2 个月，中位 OS 为 9.2 个月，原发性和继发性 PCL 结局相似。靶向 GPRC5D 的双特异性抗体 塔奎妥单抗 优于靶向 BCMA 的双特异性分子，中位 PFS 为 6.9 个月，中位 OS 为 12.2 个月。即使在 BCMA 初治患者中，靶向 BCMA 的双特异性抗体也显示出较差的疗效，中位 PFS 为 0.7 个月，中位 OS 为 1.4 个月，但这需要在初诊 pPCL 中进一步确认。

对于伴有 t(11;14) 的患者，维奈克拉可作为一种有价值的治疗选择。但需要指出的是，维奈克拉未获批用于治疗 MM。在NCCN指南中，维奈克拉被列为在适当临床情况下的可能选择。目前正在进行的针对 PCL 的部分临床试验见表 2。

PCL 代表了 MM 中一个高度侵袭性的亚型（高危 MM），其预后明显差于标危 MM。PCL 的形态学特征为存在 CPCs，当前定义使用外周血涂片≥5% 来界定这一亚型。NDMM 患者生存结局的显著改善在 PCL 患者中滞后，迫切需要在 PCL 病程早期评估纳入免疫效应疗法的策略，目前已有若干有希望的试验正在进行。为了促进此类研究并防止患者被排除，我们已呼吁将 PCL 视为高危 MM 的一种形式。新兴的免疫疗法包括 BCMA 靶向 CAR T 细胞疗法、双特异性抗体和其他新型细胞或抗体平台，可能有助于重新定义该疾病的治疗顺序。未来的进展需要前瞻性、协作性、多中心的努力来克服 PCL 的罕见性并生成高质量证据。同时，基因组指导的治疗，特别是针对生物学上不同的亚组，如 t(11;14) 富集的 PCL，为个性化治疗和改善结局提供了重要机会。

参考文献

Am J Hematol . 2026 Aug 31. doi: 10.1002/ajh.70487.