
腱鞘巨细胞瘤(TGCT)作为一种罕见的间叶源性肿瘤,虽然是良性肿瘤极少转移,但因其对关节功能的严重破坏,对患者的生活质量造成了极大影响。长期以来,手术是治疗TGCT的主要手段,但对于复发或不可手术的TGCT患者,临床医生往往面临"无药可用"的困境,进一步手术会加重关节的损伤与残疾。
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为了助力CSF-1R抑制剂在TGCT临床实践中的合理应用,规范TGCT的诊疗模式,提高患者获益,医脉通打造了“Pimi-Evidence · 真知灼腱”栏目。本期特邀浙江省肿瘤医院

MANEUVER研究在证实匹米替尼显著疗效的同时,也系统报告了安全性数据。请您结合研究结果,整体解读MANEUVER研究的安全性特征,并谈谈在长期管理框架下,这样的安全性表现对患者持续用药和疾病长期控制意味着什么?

李涛教授:
从MANEUVER研究及其后续更新数据来看,匹米替尼展示出良好可控的整体安全性特征。2026年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的I期和III期试验综合安全性分析结果显示[1],53.2%的患者接受匹米替尼治疗时间超过12个月,治疗期间发生的不良事件(TEAE)以1-2级为主,且大多出现在治疗开始后的1年内。其中肌酸激酶(CPK)升高最为常见,研究未见

图1 MANEUVER研究长期安全性随访数据
良好的安全性特征是TGCT患者长期维持治疗的重要前提。首先,AE以1-2级为主,提示多数治疗相关AE处于临床可识别、可监测、可管理的范围内,反映出匹米替尼在真实治疗周期中具备良好的耐受性基础。其次,MANEUVER研究中,大多数AE可通过剂量调整得到有效管理,停药率仅为6.3%,中位剂量强度达到88.2%[2],说明多数患者在治疗过程中能够较为稳定的坚持用药,这对于疗效的持续积累至关重要。此外,超过半数患者治疗时间超过1年[1],也从侧面反映了匹米替尼的可耐受性和患者的接受程度。TGCT患者往往需要长期维持治疗,持续用药时间在一定程度上决定了患者能否将早期疗效转化为长期获益。若安全性可控,患者通常更可能坚持治疗,也更有机会获得更持久的疾病控制和功能改善。
匹米替尼治疗中常见的临床AE包括眶周/面部水肿和皮肤AE,MANEUVER研究显示这些AE大多发生在患者开始治疗后的前3个月内。请结合临床研究或诊疗实践,谈谈这些AE的典型表现规律,以及您如何通过提前预判和分级管理帮助患者平稳渡过AE高发期?

华莹奇教授:
作为靶向药物,匹米替尼较常见的AE主要包括皮肤相关反应和水肿,这些AE的发生与药物作用机制相关,也是治疗过程中需要重点管理的内容。研究数据显示,眶周水肿首次发生时间中位数为28天,中位持续时间约91天;皮疹首次发生时间为81天[3],表明上述AE多集中发生在治疗启动后的前3个月。因此,提前帮助患者建立对AE的正确认知并进行科学的管理尤为重要。以眶周水肿为例,它的发生与CSF-1R抑制存在一定关联,目前虽尚未完全阐明具体机制,但更倾向于认为其并非传统意义上的单纯水肿,而是可能与细胞外基质的胶原改变有关,临床医生和患者既应重视其临床表现,也要避免过度解读。
建立合理的预期是科学管理AE的前提。医生充分了解潜在的AE及处理策略,可以更好地帮助患者进行预防或针对性治疗;患者如果在治疗启动前就知晓AE发生原因及时间窗口,通常也会更容易接受后续出现的轻中度变化,也不会因心理恐慌或短期不适对治疗失去信心。
分级管理是正确处理AE的关键。首先需要明确,水肿和皮疹等AE对整体治疗的影响较小,MANEUVER研究中因水肿和皮疹导致治疗终止的患者比例均仅为0.6%,多数患者无需调整剂量即可逐渐恢复[1]。因此,对于1-2级AE,通常可以先采取观察、局部症状处理等保守方式;只有在症状明显加重、影响功能或达到更高分级时,才需要考虑更积极的个体化剂量调整策略。总体而言,AE管理需要在安全性控制和治疗连续性之间取得平衡,尽可能在合理处理的前提下减少不必要的停药,避免影响整体治疗效果。
MANEUVER研究中最常见的≥3级TEAE为血CPK升高(15.9%),转氨酶升高也有一定发生率。您如何从机制角度解读CPK/转氨酶升高?面对这类实验室指标异常时,应如何建立正确的判断框架,避免过度干预?

李涛教授:
在靶向治疗过程中,部分实验室指标变化可能反映的是药物相关的生物学效应,或者说是一种类效应,并不一定意味着已经发生具有临床症状的组织损伤。早期研究显示,CSF-1活性降低可能导致CD14+或CD16+单核细胞减少以及库普弗细胞(Kupffer Cells)耗竭,从而引起天冬氨酸氨基转移酶和CPK等血清酶水平升高,而这一过程并不伴随肝脏或骨骼系统的组织病理学改变[4]。因此,CPK和转氨酶升高可作为CSF-1R抑制剂治疗相关安全谱中的一个重要观察点,但其临床意义需要动态评估与判断。
结合研究数据和临床实践经验来看,这类变化常见于治疗早期,很多患者并无明显相关肌肉症状,在后续监测中也可逐步恢复。MANEUVER研究长期安全性随访数据显示, CPK升高发生率为71.4%,但≥3级发生率为15.9%,值得注意的是,所有CPK升高均无临床症状且可逆,符合CSF-1通路抑制已知的作用机制[2]。同样,在研究中并未观察到≥3级转氨酶升高,也未出现药物性肝损伤信号。因此,CPK和转氨酶升高更多提示的是一种可监测、可管理的实验室指标变化,而非明确的器官损伤风险。
对于TGCT这类需要长期治疗的疾病而言,患者的最终获益依赖于疗效的持续积累。因此,临床处理AE的目标不应仅停留在降低发生风险,更要兼顾如何减少不必要的治疗中断,使患者有机会获得更加充分、更加持久的疗效和功能改善。合理管理AE的关键在于“分级、动态、结合症状”三者并重。具体来说,临床医生不能仅因实验室指标数值升高就立即中断治疗,更应关注是否伴随相关临床表现、是否持续进展,以及是否影响患者总体耐受性,动态评估并调整治疗策略。对于多数1-2级AE,倘若患者总体状态稳定、无相关症状且指标异常程度有限,则更适合通过强化监测、缩短复查间隔的方式进行管理,既能保障安全,也可尽量避免因过度干预影响治疗连续性。
在MANEUVER研究或诊疗实践中,哪些AE或患者顾虑最容易导致治疗中断或停药?面对这些情况,您如何与患者沟通,帮助其建立对AE的正确认知,在保障耐受性的同时维持治疗连续性?

华莹奇教授:
与多数靶向药物类似,患者在刚开始使用匹米替尼时,会经历从“无药物暴露状态”向“药物暴露状态”的转变。在这一过程中,患者对身体变化的主观感知较为敏感,若缺乏充分认知,往往容易产生焦虑等情绪。因此,早期宣教对提高患者对治疗的接受度具有重要意义。在治疗开始前,临床医生应尽量将可能出现的临床症状类AE、实验室异常以及血液学相关AE向患者进行充分说明,并解释其发生机制、可能表现、潜在风险及处理原则。在与患者的沟通过程中,既要帮助患者理解哪些症状或指标变化处于可观察、可管理范围内,哪些情况需要警惕,减轻不必要的恐惧;也要反复强调规律复查的重要性,避免患者因症状或指标变化不明显,从而对随访复查产生懈怠,过度紧张和过度大意均不利于TGCT患者的长期管理。
对于TGCT,临床更应倡导全生命周期管理的理念。患者的治疗获益往往是逐步显现的,用药过程也具有长期性,因此安全性管理同样需要贯穿全程。临床的最终目标不仅在于获得阶段性的疗效,更在于在安全可控的前提下实现长期维持治疗,让疗效真正转化为长期控制和生活质量改善。
匹米替尼对CSF-1R具有较高的选择性,超过其他激酶40倍以上,您如何理解“高选择性”在减少脱靶毒性方面的临床转化价值,安全性特征如何影响您对长期治疗方案的选择和信心?

李涛教授:
作为口服小分子CSF-1R抑制剂,匹米替尼能够特异性抑制CSF-1R磷酸化,从而阻断表达CSF-1R的非肿瘤炎性细胞向肿瘤部位的迁移、增殖和聚集过程,抑制肿瘤的发生发展。对CSF-1R的高选择性与强抑制性是匹米替尼治疗TGCT的核心基础,临床前研究显示,匹米替尼对CSF-1R具有极强的抑制活性,对CSF-1R的选择性是其他酪氨酸激酶的40倍以上[5],这使得匹米替尼能够更集中地作用于目标通路,在最大化靶点抑制的同时,尽可能减少非特异性的脱靶效应,降低不必要的安全性负担,有助于提高治疗连续性和长期依从性。
另一方面,对于以中青年人群为主的TGCT患者而言,他们对治疗的期待通常是“既有效,又尽量不打乱正常生活”。一些药物相关AE虽然未必危及生命,但若影响外观接受度、日常生活质量和长期用药体验,仍可能削弱患者持续治疗的意愿。综合分析结果显示,临床较为关注的一些CSF-1R抑制剂相关不良反应,例如皮肤或毛发色素减退、药物诱导性肝损伤等,在匹米替尼治疗过程中均未观察到[1],这一特点无疑具有极高的真实世界应用价值。
总体而言,安全性不仅直接关系到患者的生活质量和长期获益,更是影响患者治疗意愿的重要因素。因此,当一种药物兼具明确疗效与较好的长期耐受性时,临床医生在面对需要长期管理、手术困难或复发风险较高的患者时,通常会更有信心将其纳入整体治疗策略。换言之,高选择性并不仅是药物研发层面的亮点,它最终会转化为医生更敢用、患者更愿意用、也更有机会坚持用下去的实际临床价值。
在MANEUVER研究或诊疗实践中,您如何对患者进行安全性随访?对于首次使用匹米替尼的医生,您认为最需要建立哪些关键监测意识?有哪些实用的随访管理技巧可以分享?

华莹奇教授:
对于首次使用匹米替尼的医生而言,最需要建立关于药物常见不良反应谱的清晰认识。只有对可能出现的AE种类、发生时间和处理原则有明确预期,实际遇到问题时才不会因缺乏经验而产生不必要的担忧。一旦发生AE,不能仅因数值变化就过度紧张,而是需要明确安全阈值,建立一种基于分级、结合临床症状的安全性动态管理思路。
在安全性随访方面,一个非常重要的前提是建立正确的疾病管理观念。无论是经验丰富的骨肿瘤专科医生,还是首次接触这一疾病的临床医生,都应充分认识到,TGCT更接近高血压、糖尿病这样的慢性病,而非传统意义上的恶性肿瘤。因此,长期随访复查、动态调整给药剂量和治疗方式将成为TGCT管理中的常规内容。
基于慢病化管理需求,我们需要借助多种工具和手段,建立持续的患者随访与沟通机制。例如,借助患者自我管理平台、医院线上随访系统,或通过微信等方式与患者保持相对及时的沟通,提高管理效率和患者依从性。此外,通过患者随访手册这类标准化随访工具,让患者自行记录检查结果及复查时间节点,不仅有助于患者更直观地了解自身病情和治疗过程中的变化,也有助于建立更系统、更规范的长期疾病管理模式。
对于外科和肿瘤科医生来说,慢病管理并不是传统优势领域,可以更多借鉴心血管、内分泌疾病等慢病管理经验,推动TGCT管理模式从单次治疗决策进一步走向规范化、持续化、全程化管理。通过医患协作、工具辅助和长期随访相结合,更好地保障患者的治疗安全性、依从性以及长期获益。
匹米替尼在TGCT治疗中展现出较为明确且可管理的安全性特征,整体AE轻微,多数可通过动态监测、分级处理和规范随访进行管理。对于需要长期治疗和长期随访的TGCT患者而言,安全性不仅关系到药物耐受性,也直接影响治疗连续性和长期获益。随着对常见AE发生时间、表现特点及处理原则认识的不断加深,匹米替尼在临床中的规范化应用有望进一步提升,为患者长期获益提供支持。
李涛 教授
浙江省肿瘤医院骨和软组织肿瘤外科科主任
浙江省高层次创新人才
中国抗癌协会皮肤肿瘤整合康复专委会主任委员、中国抗癌协会理事
中国抗癌协会黑色素瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委、软组织肿瘤学组副组长
浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专委会候任主委
浙江省癌症中心恶性黑色素瘤诊治中心主任
浙江省抗癌协会骨和软组织肿瘤专业委员会副主任委员等
《皮肤及肢端恶性黑色素瘤外科诊治中国专家共识》主编
《中国软组织肿瘤专家共识》和《中国临床肿瘤学会CSCO常见恶性肿瘤诊疗指南》编委等
华莹奇 教授
上海交通大学医学院附属第一人民医院骨肿瘤科主任医师,博士生导师,副教授
上海市骨肿瘤研究所副所长
上海青年科技英才、上海市青年拔尖人才
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委、基础研究与转化学组组长
CSCO 肉瘤专业委员会常委
国际华人骨研学会ICMRS终生会员,CTOS,ISOLS member
获中华医学科技进步一等奖、教育部科技进步一等奖、上海市科技进步二等奖、中国医院协会医院管理创新奖等
获国家自然科学基金4项、科技部重点研发计划等项目9项
在骨肿瘤研究领域发表Nature Commun、Cell Rep Med、Lancet Child Adolesc Health、Adv Science、PNAS、J Immunother Cancer 等发表论文60余篇
主持临床试验10 余项,包括 CAR-T、TCR-T 细胞试验,2项专利转化上市
《JOT》、《 Cancer Biology & Medicine 》、《中华骨科杂志》、《中国骨与关节杂志》、《Health Care Science》等期刊编委
仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码:CN- PIMI-00096,有效期至2028年09月02日
