2024年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布《慢性肾脏病评估与管理临床实践指南》⁶，这是CKD指南时隔12年的重磅更新。对于CKD合并T2DM患者，应当强调肾心综合管理，优先选择具有心血管获益证据的药物（图1）⁶。

图1. KDIGO指南对CKD合并T2DM患者强调肾心综合管理

KDIGO指南明确推荐，对于使用二甲双胍和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗后血糖不达标的CKD合并T2DM成人患者，或不能使用这些药物的患者，推荐使用长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗（1级推荐，B级证据）⁶。根据患者不同治疗需求选择降糖药物时，在强化降糖、避免低血糖、减重、合并心力衰竭（HF）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高风险等诸多情况下，GLP-1RA均被推荐为优选降糖药物（图2）⁷。

图2. KDIGO指南对不同治疗需求患者的降糖药物推荐

《中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识》¹同样推荐根据eGFR水平制定个体化降糖方案，优先考虑具有心肾获益的降糖药物，如SGLT2i和GLP-1RA。国内外指南共识对GLP-1RA类药物的推荐，正是基于近年来涌现的循证医学证据，不仅为我们树立了药物选择的最新风向标，更引领了重点关注肾心代谢综合获益的治疗理念。

在当前的治疗理念下，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、SGLT2i和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），构成CKD合并T2DM患者肾心保护的三大治疗支柱⁴。然而，目前的治疗体系仍然存在局限性，不能完全满足临床需求，亟需突破性的全新治疗手段。

GLP-1RA作为近年来备受青睐的新型降糖药物，其在降糖减重和心血管获益之外是否具有肾脏保护作用，一直是临床关注焦点。最终，万众瞩目的FLOW研究²回应了业界期待，其重磅发布的循证证据充分证实了GLP-1RA类药物司美格鲁肽在CKD合并T2DM患者中的肾脏获益。在此基础上，REMODEL研究³进一步探讨了司美格鲁肽的肾脏保护机制，结果显示，司美格鲁肽与其他肾心保护支柱药物的作用机制存在差异³，可以针对性地弥补现有短板，突破当前治疗困境。

基于明确的肾脏获益证据²，以及与其他三大支柱的不同肾脏保护机制³，司美格鲁肽有望成为第四大治疗支柱^4,5，为糖尿病肾脏疾病的临床治疗提供全新选择，更革当前的治疗理念，改变既往的治疗格局，填补现有的治疗空白。

作为支撑GLP-1RA类药物肾脏获益的关键研究，FLOW研究在GLP-1RA领域具有里程碑意义。FLOW研究是GLP-1RA类药物在该领域的全球首个肾脏结局试验（KOT）⁸，旨在评估使用司美格鲁肽1.0mg对CKD合并T2DM患者肾脏复合事件、肾功能下降以及心血管结局等不良事件的影响。这项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验共纳入28个国家的3533例CKD合并T2DM患者（包括中国4个研究中心的30名受试者），其中93%的患者CKD进展风险高或极高。研究允许15%的患者同时接受SGLT2i治疗，这一设计特点契合临床实际用药场景，使得研究结果更具临床实用价值。研究主要终点为发生肾衰竭（起始长期透析、肾移植或持续性eGFR<15 ml/min/1.73㎡）、持续性eGFR降低≥50%、因肾脏疾病或心血管疾病死亡的肾脏复合事件。

结果显示²，在标准治疗的基础之上，司美格鲁肽1.0mg较安慰剂可显著降低主要肾脏复合事件风险24%，复合终点各组分对其风险下降均有贡献（图3）。与此同时，司美格鲁肽1.0mg显著延缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降速率，改善尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平（图4），并降低首次主要心血管不良事件（MACE）风险达18%，降低心血管死亡风险达29%（图5）。在整个研究中，司美格鲁肽1.0mg安全性与耐受性良好。

图3. 司美格鲁肽1.0mg显著降低CKD合并T2DM患者肾脏复合终点风险24%

图4. 司美格鲁肽1.0mg显著延缓CKD合并T2DM患者eGFR下降速率，改善UACR水平

图5. 司美格鲁肽1.0mg显著降低首次MACE风险18％，心血管死亡风险29％

在抗炎方面，司美格鲁肽同样具备临床获益和作用机制两方面的循证医学证据。SELECT研究⁹结果显示，司美格鲁肽2.4 mg显著降低hsCRP水平达37.8%。REMODEL研究³则证实，司美格鲁肽1.0mg治疗52周后，63%的代谢应激基因与60%的炎症/纤维化基因被下调，肾小球内皮细胞周围25μm范围内的自然杀伤T细胞（NK-T细胞）被显著清除，预示对肾小球内皮细胞的局部炎症攻击减弱（图6）。

图6. 司美格鲁肽下调肾小球内皮细胞代谢应激及纤维炎症相关的基因表达

FLOW研究作为GLP-1 RA类药物首个且目前唯一将肾脏结局作为主要研究终点的随机对照临床试验⁸，其结果强有力地表明，司美格鲁肽在CKD合并T2DM患者中可全面保护肾功能，预防肾衰竭，降低CVD风险，并减少死亡风险，实现肾心共同保护及生存获益。这些发现使司美格鲁肽成为目前少数具有完整心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）保护证据的降糖药物之一。

基于FLOW研究的上述突破性证据，司美格鲁肽重塑了CKD的治疗路径，树立了药物选择的最新风向标。国内外多部指南共识^1,6,10已充分认可了GLP-1受体激动剂在心肾综合保护中的核心地位。我们期待司美格鲁肽未来进一步推动KDIGO等指南的更新，正式成为CKD合并T2DM的第四大治疗支柱，惠及更多中国患者，造福更多中国家庭！