慢性乙型肝炎全球感染基数庞大，疾病进展可发展为肝硬化、肝细胞癌，带来沉重的社会医疗负担。目前核苷（酸）类似物是慢性乙肝的一线治疗药物，能够有效抑制乙肝病毒复制，减少终末期肝病的发生，但该类药物难以清除肝细胞内的病毒共价闭合环状 DNA，绝大多数患者需要长期维持用药，很难达到临床追求的功能性治愈，也就是乙肝表面抗原的持续转阴。聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）可调节机体抗病毒免疫，能够实现部分患者 HBsAg 清除，但传统疗程长、不良反应较多，一定程度上限制临床使用。现有指南提出，经核苷类似物长期治疗后的 HBeAg 阴性慢乙肝患者，可以考虑尝试停药。停药后部分患者依靠自身免疫能够实现表面抗原清除，但总体转阴比例偏低，而且停药后还可能出现肝炎急性加重，严重者会发生肝脏失代偿，因此该方案的临床使用十分谨慎。已有研究提示，核苷类似物停药后人体抗病毒免疫会出现一过性激活。基于这一现象，本研究设想，在停药后免疫应答活跃的窗口期，加用短疗程聚乙二醇干扰素，进一步调动机体免疫能力，以此提高功能性治愈的概率，同时评估该联合方案的安全性，由此开展 NUCB 这项多中心随机对照临床试验。

2026年8月4日，伦敦帝国理工学院Mark Thursz团队于Hepatology在线发表一项多中心随机对照 NUC-B 试验。研究纳入非肝硬化、HBeAg 阴性、NA 治疗不少于 3 年的慢性乙型肝炎患者。计划入组 240 例，受疫情及患者干扰素接受度影响，最终 1:1 随机纳入 156 例受试者。受试者分为两组，对照组直接停用 NA；干预组停用 NA，间隔 4 周后给予 16 周短程聚乙二醇干扰素治疗，开展为期 3 年随访。主要终点为 3 年 HBsAg 清除率，次要终点包括 qHBsAg 动态变化、NA 重启治疗率、重度肝炎发作等安全性指标。结果显示：3 年随访 HBsAg 清除率，对照组仅 3.0%，干扰素干预组可达 14.3%（p=0.037）；KM 曲线提示干扰素组实现 HBsAg 清除的风险显著升高（HR=5.68，p=0.025），全程随访干扰素组 qHBsAg 下降幅度显著优于对照组。安全性方面十分值得关注：对照组重度肝炎发作累积发生率 27.9%，干扰素组仅 13.4%（OR=0.38，p=0.028），加用短程 PEG-IFN 可显著降低停药后重度肝炎发作；发生重度肝炎发作的患者无一例获得 HBsAg 清除。而需要重启 NA 治疗比例两组无统计学差异（28.4% vs 34.9%，p=0.13）。基因型探索分析提示 A 型患者 qHBsAg 下降趋势更显著，但样本量有限，仅为探索性结果。

NA 停药 ± 短程 PEG-IFN 组 3 年 HBsAg 清除及表面抗原定量变化

该 NUC-B 随机对照研究证实，对于非肝硬化、经长期 NA 抑制的 HBeAg 阴性慢乙肝患者，NA 停药后间隔 4 周序贯 16 周短程 PEG-IFN，相较于单纯停药，可显著提升 3 年 HBsAg 功能性清除率，同时降低停药后重度肝炎发作风险，为有限疗程追求慢乙肝临床治愈提供全新思路。

但本研究未达到预设样本量，基因型分层分析样本偏少，研究对象仅限非肝硬化人群，结论不可外推至肝硬化患者。临床实践中若考虑采用该方案，需严格筛选适用人群，充分与受试者沟通获益及潜在风险；停药阶段严密监测肝功能、HBV DNA，及时处置肝炎发作，必要时重启 NA 抗病毒治疗。

摘译自：Thursz M, Lemoine M, Brown A, et a l. Nucleos(t)ide withdrawal versus nucleos(t)ide withdrawal with adjuvant pegylated-interferon in HBeAg-negative hepatitis B virus infection (NUC-B trial)[J]. Hepatology, 2026 . DOI: 10.1097/HEP.0000000000001821.[Epub ahead of print]

吉林大学第一医院感染病中心肝病科 

郁欣蕾 华瑞 报道