肠上皮细胞的修复与再生是肠黏膜屏障损伤修复的核心。肠黏膜由上皮层、固有层、黏膜肌层以及黏膜下层组成 ^{［ 5 ］} 。上皮层是肠道与外界的直接接触面，主要由吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞、内分泌细胞等组成 ^{［ 6 ］} ，其紧密连接可防止肠道内有害物质入侵。当紧密连接破坏、黏膜轻微损伤时，上皮细胞可通过迁移、增殖和分化快速修复：肠隐窝底部具有自我更新和多向分化潜能的干细胞，在生长因子和细胞因子的刺激下被激活，干细胞迅速增殖并向损伤部位迁移，产生多种祖细胞并分化为不同类型的成熟上皮细胞 ^{［ 7 ］} 。新生成的上皮细胞逐渐覆盖损伤区域，形成新的上皮层，恢复肠黏膜的屏障功能。

（一）肠道干细胞

在UC中，肠道干细胞（ISC）受到炎症微环境的影响。一方面，炎症因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6等可抑制肠道干细胞的增殖和分化，导致黏膜修复障碍 ^{［ 8 ］} 。另一方面，肠道干细胞可通过激活特定的信号通路来应对炎症损伤，如Wnt/β-catenin通路促进修复 ^{［ 9 ］} ，Notch通路影响细胞分化抉择 ^{［ 10 ］} 。在正常肠道中，结肠上皮细胞分泌的成纤维细胞生长因子1（fibroblast growth factor 1，FGF1）与肠上皮干细胞表面的成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）结合，激活转录因子4-无调性bHLH转录因子 1（TCF4-ATOH1）信号轴并抑制Notch通路，从而诱导干细胞分化为杯状细胞，促进肠上皮损伤修复。最新研究表明，UC结肠上皮细胞中，FGF1表达降低，导致上述信号调控受损，干细胞向杯状细胞分化受阻，肠上皮修复能力下降 ^{［ 11 ］} 。

（二）肠上皮细胞

肠上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）可表达β-防御素、cathelicidins等抗菌肽，通过直接杀菌或抑菌参与肠道先天免疫防御 ^{［ 12 , 13 ］} 。当结肠屏障受损时，结肠上皮细胞来源的组蛋白去甲基化酶JMJD2D通过上调IL-17F诱导β-防御素表达，其抗菌活性可增强肠道防御能力 ^{［ 14 ］} 。成熟上皮细胞会进一步特化为不同功能亚型：杯状细胞负责合成大量黏液组分，加固肠上皮紧密连接物理屏障 ^{［ 15 ］} ；潘氏细胞定位于肠道隐窝底部，特异性分泌抗菌肽、α-防御素与β-防御素，维持肠道微生态与干细胞巢稳态 ^{［ 16 ］} 。

1.杯状细胞：是肠上皮细胞的一种特殊类型，其主要功能是合成分泌黏蛋白（MUC2 为主） ^{［ 17 ］} ，形成肠道黏液屏障。UC患者结肠中杯状细胞数量减少且黏液分泌异常，导致黏液层变薄，无法有效阻挡细菌、毒素等有害物质对结肠黏膜的直接接触和损伤 ^{［ 17 ］} 。

除黏液屏障功能外，杯状细胞还能分泌一些免疫调节因子［β-防御素、LL-37抗菌肽（cathelicidin LL-37）、溶菌酶、泛素、Reg3家族凝集素（如Reg3γ）］，来调节肠道内免疫细胞的活性和功能 ^{［ 18 ］} 。研究显示，UC小鼠中杯状细胞数量及功能受损，微小膜壳绦虫抗原通过激活芳香烃受体（AhR）/IL-22通路促进肠道上皮细胞增殖分化，从而恢复杯状细胞的数量与功能 ^{［ 19 ］} 。杯状细胞功能恢复后，不仅增加黏蛋白分泌，还上调紧密连接蛋白（occludin、ZO-1）的表达，从而改善肠道屏障完整性，减轻UC病理损伤与炎症反应 ^{［ 20 ］} 。

2.潘氏细胞：UC病程中，肠黏膜反复受损，潘氏细胞可去分化为修复性干细胞，极大地补充干细胞池，为结肠修复提供更多的细胞来源，加速受损肠黏膜的修复进程 ^{［ 21 ］} 。异位潘氏细胞通过toll样受体9（toll-like receptor 9， TLR9）感知含胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤基序（CpG）序列的病原体刺激，触发脱颗粒释放α-防御素以增强病原清除，而 TLR9缺陷小鼠模型显示抗菌防御能力被显著削弱 ^{［ 22 ］} 。UC中 IL- 10基因缺失导致潘氏细胞分化异常及抗炎功能受损，加剧屏障破坏与菌群失调 ^{［ 23 ］} 。潘氏细胞分泌表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF），激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，驱动隐窝干细胞增殖分化，从而促进黏膜再生，但持续的炎症状态会导致潘氏细胞这一修复功能失衡，使黏膜修复效率下降 ^{［ 24 , 25 ］} 。

潘氏细胞的功能调控与肠道微环境紧密相关，其分泌的抗菌肽及代谢产物塑造菌群组成、维持局部微环境稳态，为修复提供稳定基础 ^{［ 25 ］} 。在UC修复中，潘氏细胞通过TLR9介导病原清除，IL-10/IL-22调控免疫平衡，防御素与溶菌酶支撑抗菌屏障以及生长因子驱动再生形成多维网络，协同促进黏膜稳态重建 ^{［ 22 , 23 ， 26 ］} 。然而，病理条件下潘氏细胞异常化生可引发修复与炎症失衡的恶性循环，如α-防御素错误折叠或自噬缺陷加剧菌群-宿主互作受损，生长因子分泌紊乱延缓再生进程 ^{［ 27 , 28 , 29 , 30 ］} 。

（三）肠上皮下成纤维细胞

在UC中，慢性炎症刺激促使肠上皮下成纤维细胞（SIF）转化为α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）高表达的肌成纤维细胞，导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积造成肠道纤维化，同时伴随纤连蛋白表达异常与迁移能力下降，破坏黏膜修复平衡 ^{［ 31 , 32 ］} 。研究表明在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性结肠炎小鼠模型中，肠道平滑肌细胞来源的成纤维细胞数量减少，显著削弱了组织损伤后的愈合能力 ^{［ 33 ］} 。激活的肠上皮下成纤维细胞表面受体（如TNF-α受体）通过核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路使活化能力增强，并大量分泌IL-6、IL-8及单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等促炎因子，其中IL-8作为强效中性粒细胞趋化剂可招募免疫细胞浸润，放大组织损伤 ^{［ 34 , 35 , 36 , 37 ］} 。此外，T细胞衍生的IL-21与TNF-α协同促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）合成，而肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）介导的炎症转化可诱导MCP-1高分泌，驱动单核细胞募集及促炎微环境形成 ^{［ 36 ， 38 ］} 。

尽管病理状态下肠上皮下成纤维细胞功能异常加剧炎症与纤维化，但其在修复初期仍发挥关键作用。肠上皮下成纤维细胞可分泌肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和血管内皮生长因子（VEGF）促进上皮增殖、迁移及新生血管生成，并抑制过度免疫反应维持黏膜稳态 ^{［ 39 , 40 ］} 。然而，持续炎症刺激可致ECM代谢失衡［如MMP/TIMP（基质金属蛋白酶组织抑制因子）比例失调］及修复信号紊乱，导致屏障修复障碍及炎症慢性化 ^{［ 31 ］} 。

（四）巨噬细胞

肠道巨噬细胞在肠道稳态与炎症中具有双重调控作用。UC中的肠道巨噬细胞是核心炎性介质，其异常活化显著加剧肠道病理损伤。这种极化的动态变化受微环境信号精密调控，例如局部微环境中IL-10通过抑制TNF-α和IL-12产生从而促进M1向M2转化，而转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）则可激活SMAD2/3和PI3K/AKT通路诱导Snail（一种锌指转录因子，可抑制促炎基因转录并上调M2标志物）过表达，抑制促炎因子释放并上调M2标志物表达，推动肠道巨噬细胞向修复表型极化 ^{［ 41 , 42 ］} 。此外，Tollip蛋白通过调节肠道巨噬细胞极化，抑制脂多糖诱导的M1型转化，降低炎症因子表达，其过表达可减轻肠道炎症 ^{［ 43 ］} 。

此外，肠道巨噬细胞还通过分泌生长因子直接参与黏膜修复。在DSS诱导的肠炎模型中，肠道巨噬细胞表面C型凝集素受体LSECtin能够清除凋亡细胞促进生长因子分泌，加速上皮再生；LSECtin缺失导致吞噬功能紊乱及修复受损 ^{［ 44 ］} 。肠道巨噬细胞通过雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）依赖的代谢重编程促进隐窝上皮增殖，其组成性激活可改善杯状细胞缺失及肠道通透性，维持上皮稳态 ^{［ 45 ］} 。研究表明：一方面，UC中特定肠道巨噬细胞亚群（如经CXCR4 +IgG浆细胞激活的CD14 +巨噬细胞）通过Fcγ受体（FcγR）介导的信号通路驱动促炎反应；另一方面，通过靶向调控巨噬细胞极化，如利用肿瘤坏死因子刺激基因6蛋白（TSG-6）诱导M2型转化，可显著缓解实验性肠炎 ^{［ 46 , 47 ］} 。

不同组织细胞在UC结肠修复中的作用概括见 图1 。

图1  不同肠组织细胞在溃疡性结肠炎结肠修复中的作用及互作机制

注：IM为肠道巨噬细胞；SIF为肠上皮下成纤维细胞；ISC为肠道干细胞；IEC为肠道上皮细胞；PC为潘氏细胞；GC为杯状细胞；JMJD2D为组蛋白去甲基化酶；IL为白细胞介素；MUC2为黏蛋白；cathelicidin LL-37为人源cathelicidin家族抗菌肽；CCL为C-C趋化因子配体；Wnt3为Wnt家族配体3；TNF-α为肿瘤坏死因子α；FcγR为Fcγ受体；TSG-6为肿瘤坏死因子诱导蛋白6；TGF-β为转化生长因子β；Tollip为toll相互作用蛋白；LSECtin为C型凝集素受体；miR-590-3p为微小RNA-590-3p；mTORC1为雷帕霉素靶蛋白复合物1；MyD88为髓样分化因子88；COX-2为环氧化酶-2；MCP-1为单核细胞趋化蛋白-1；α-SMA为α-平滑肌肌动蛋白；ECM为细胞外基质；HGF为肝细胞生长因子；VEGF为血管内皮生长因子；M-CSF为巨噬细胞集落刺激因子；GM-CSF为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；IGF为胰岛素样生长因子

（一）肠道上皮细胞与肠上皮下成纤维细胞的相互作用

肠道上皮细胞与肠上皮下成纤维细胞的相互作用是维持肠道黏膜修复的核心机制（ 图1 ）。UC小鼠模型中，肠道上皮细胞分泌的IL-1β、TNF-α水平上升，激活肠上皮下成纤维细胞内NF-κB通路以调节ECM的合成活性，从而抑制成纤维细胞过度活化，避免胶原过度沉积致肠管纤维化 ^{［ 48 ］} 。有研究通过基因敲低实验，抑制肠上皮细胞 Wnt3基因表达后，成纤维细胞相关功能基因表达紊乱 ^{［ 49 ］} 。

肠上皮下成纤维细胞通过Wnt、骨形态发生蛋白（BMP）、Notch等信号通路与隐窝干细胞互作，调控其自我更新与分化，形成支撑上皮再生的微环境网络 ^{［ 49 ］} 。在炎症或损伤条件下，活化的成纤维细胞通过分泌HGF、IGF等生长因子加速上皮再生，但其异常活化（如纤维化转化）可能导致ECM过度沉积，破坏上皮与基质动态平衡 ^{［ 39 ， 50 , 51 ］} 。

体外类器官模型揭示了成纤维细胞对上皮生长的空间依赖性调控。当小鼠小肠隐窝干细胞与肠上皮下成纤维细胞共培养时，类器官体积显著大于单独培养组，表明成纤维细胞通过邻近接触增强上皮增殖潜能 ^{［ 52 ］} 。此外，3D共培养体系中成纤维细胞产生的内源性ECM可促进Caco-2上皮细胞极化，并形成类似基底膜的结构附着，模拟体内上皮-基质互作特征 ^{［ 53 ］} 。这种ECM介导的机械信号与生化信号协同作用，调控上皮细胞极性建立、迁移及屏障功能的恢复。

（二）肠道上皮细胞与巨噬细胞的相互作用

肠道上皮细胞与肠道巨噬细胞间存在双向信号传递（ 图1 ） ［ 45 ］ 。在UC中，上皮细胞受炎症刺激分泌C-C趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand，CCL2）等趋化因子，招募免疫细胞至炎症部位，肠道巨噬细胞则通过mTORC1信号通路合成并分泌亚精胺、精胺等多胺代谢物，同时降低TNF-α、IL-6等促炎细胞因子表达，直接促进结肠上皮细胞增殖，修复肠道屏障，维持上皮稳态并减轻结肠炎损伤 ^{［ 45 ， 54 ］} 。肠上皮是高度动态组织，在UC发生和持续过程中充当重要物理屏障 ^{［ 55 ］} 。外部刺激下，肠道上皮细胞可分泌趋化因子（如CXCL8、CXCL10、CCL20），招募免疫细胞（如中性粒细胞、T细胞、树突状细胞）并诱导炎性细胞因子分泌，延长炎症反应 ^{［ 56 ］} 。不同亚群上皮细胞以其独特方式调节肠道巨噬细胞功能 ^{［ 57 ］} ，同时肠道巨噬细胞在调节肠上皮屏障功能方面也发挥重要作用，机械损伤时会积聚在伤口周围促进上皮愈合 ^{［ 58 , 59 ］} 。

研究表明，健康供体或炎症性肠病患者血液来源的巨噬细胞经IL-4治疗后，呈现CD206 +CCL18 +CD14 low/-表型，通过分泌TGF-β加速上皮伤口愈合 ^{［ 60 ］} 。IL-4引发巨噬细胞分泌含miR-590-3p的外泌体，激活LATS1/YAP/β-catenin途径促进上皮修复 ^{［ 61 ］} 。在炎症肠道中，分泌IL-36的肠道巨噬细胞刺激上皮细胞增殖和抗菌肽产生，促进屏障恢复 ^{［ 62 ］} 。间充质巨噬细胞响应肠道微生物群分泌再生介质，在受损结肠黏膜建立上皮再生生态位 ^{［ 63 ］} 。巨噬细胞来源的IL-10通过cAMP反应元件结合蛋白（CREB）依赖的Wnt1诱导信号通路蛋白1（WISP-1）加速受损结肠黏膜的修复 ^{［ 64 ］} ，巨噬细胞环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）也可加速对肠上皮的修复 ^{［ 65 ］} 。

（三）肠上皮下成纤维细胞与巨噬细胞的相互作用

肠上皮下成纤维细胞位于肠上皮细胞与固有膜之间，在肠上皮细胞的增殖、分化以及黏膜生长发育方面起重要作用（ 图1 ）。UC患者肠道见大量成纤维细胞聚集，其促进上皮愈合的作用也是通过与肠道巨噬细胞的互作实现的。与来自健康供体的成纤维细胞相比，炎症性肠病患者的成纤维细胞具有更强的增殖和激活特性 ^{［ 66 ］} ，通过分泌巨噬细胞生长因子巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、CCL、IL-6等炎症因子影响巨噬细胞的分化、极化和存活 ^{［ 67 , 68 , 69 ］} 。另一方面，免疫细胞分泌的IL-13可刺激巨噬细胞产生TGF-β，促进肌成纤维细胞活化 ^{［ 70 ］} 。来自信号转导及转录激活蛋白6（ STAT6）基因敲除小鼠CD16 +巨噬细胞的Wnt配体水平增高，导致成纤维细胞和肌成纤维细胞异常积累，从而促进2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导慢性肠炎模型肠纤维化加重 ^{［ 71 ］} 。在DSS小鼠中，肠道巨噬细胞中MyD88信号可介导COX-2 +基质细胞（即成纤维细胞）富集，这种巨噬细胞-成纤维细胞互作促进了前列腺素E2（PGE2）依赖的黏膜损伤后上皮修复 ^{［ 72 ］} 。此外，肠道巨噬细胞衍生的IL-36α通过激活成纤维细胞中的IL-36R信号转导促进黏膜愈合，可部分减轻小鼠DSS诱发结肠炎 ^{［ 62 ］} 。

UC肠黏膜损伤修复依赖多种细胞协同作用。肠道上皮细胞作为再生“种子”，分化成各类肠上皮细胞，为受损黏膜修复提供细胞来源。杯状细胞分泌黏液，维持黏膜屏障，阻挡病原体。潘氏细胞分泌抗菌物质，调控肠道菌群，稳定肠道微生态。肠上皮下成纤维细胞参与构建细胞外基质，为细胞提供支撑环境。肠道巨噬细胞则通过免疫调节，清除病原体，并促进组织重塑。这些细胞并非孤立运作，而是借助信号传导、旁分泌等方式相互协作，共同推动肠黏膜修复，促使组织恢复正常。深入研究这些细胞的作用机制，有望为UC治疗开拓新思路，改善患者生活质量。

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