乳腺癌在全球范围内是女性最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一，目前抗体药物偶联物（ADC）已经成为乳腺癌的重要治疗策略。越来越多的证据表明，肿瘤微环境（TME）在调节ADC疗效和发生耐药方面起着关键作用。物理屏障、免疫抑制信号和基质相互作用可能会限制药物渗透和治疗应答。同时，ADC诱导的细胞毒性与免疫原性细胞死亡和肿瘤免疫环境的潜在重塑有关。这些新兴研究成果促进了ADC设计的发展，包括设计环境响应性连接子、优化有效载荷以及与免疫疗法的联合策略等方面。

一项发表于J Hematol Oncol杂志（IF=40.4）的综述系统整理了ADC在乳腺癌领域中的发展历程，重点关注了靶点拓展、结构优化、耐药机制以及与TME的相互作用。文章还探讨了旨在提升治疗效果和克服耐药的新兴策略。本文特整理如下，以飨读者。

图1.ADC药物的结构演变

在HER2阳性乳腺癌领域中，ADC明显拓宽了治疗格局。T-DM1已在HER2过表达肿瘤患者中显示出明确的临床益处。随后，第二代ADC T-DXd在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH–）转移性乳腺癌患者中显示出显著的临床活性。在关键III期DESTINY-Breast04研究中，与化疗相比，T-DXd显著改善了HER2低表达患者的无进展生存期（PFS）（中位PFS为9.9个月 vs 5.1个月）和总生存期（OS）（中位OS为23.4个月 vs 16.8个月）。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd与T-DM1相比，表现出了更长的中位PFS（28.8个月 vs 6.8个月）和有利的生存趋势。

滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）ADC已成为晚期乳腺癌的重要治疗选择。芦康沙妥珠单抗（SKB264）的III期OptiTROP-Breast01研究结果显示，在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，治疗组的中位PFS为5.7个月，化疗组的中位PFS为2.3个月，且治疗组相比化疗组疾病进展风险降低69%。戈沙妥珠单抗（SG）成为首个覆盖激素受体阳性（HR+）/HER2-亚型的TROP-2 ADC，TROPiCS-02研究将患者中位OS从11.2个月延长至14.4个月（死亡风险降低21%）。2025年，德达博妥单抗（Dato-DXd）基于TROPION-Breast01研究数据在中国提交了上市申请，该研究显示Dato-DXd组相比化疗组，HR+/HER2-乳腺癌患者的疾病进展风险降低37%（中位PFS 6.9个月 vs 4.9个月）。

在结构优化方面，一系列新型TROP-2 ADC正在进入临床前和早期临床验证阶段，例如OBI-992可绕过ATP结合盒（ABC）转运蛋白介导的外排泵，双特异性ADC BCG033同时靶向蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）和TROP-2，旨在最大限度地提高肿瘤特异性递送成功率，同时减轻脱靶毒性。

HER3（ERBB3）作为表皮生长因子受体（EGFR）家族成员，缺乏细胞内激酶活性，但通过与HER2形成异二聚体，优先激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路并协同刺激丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）信号，促进肿瘤增殖、转移和化疗耐药。以patritumab deruxtecan（HER3-DXd）为代表的新型HER3 ADC，采用可裂解四肽连接子偶联拓扑异构酶I抑制剂DXd有效载荷。在I/II期U31402-A-J101研究的汇总分析中，HER3-DXd在表达HER3的经治乳腺癌患者的不同亚组中，显示出总体客观缓解率（ORR）的差异（HR+/HER2-队列约30%，TNBC队列约22%）。目前，尚无HER3 ADC获批用于乳腺癌适应症。

TME是影响ADC疗效和获得性耐药的关键因素。TME中的致密细胞外基质（ECM）和高间质液压可限制ADC在肿瘤组织中的均匀渗透，导致药物浓度不足。同时，TME中的免疫抑制细胞，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌转化生长因子β（TGF-β）和白介素10（IL-10）等因子表达“别吃我”信号（CD47/SIRPα轴）来抑制T细胞功能，从而导致免疫抑制微环境，这可能削弱ADC活性。

对TME进行重编程的策略目前有两个平行的发展方向：连接子优化和联合免疫治疗。新一代ADC采用控释连接子以提高肿瘤特异性，例如Dato-DXd使用的可裂解的四肽连接子可被肿瘤细胞内的溶酶体蛋白酶（如组织蛋白酶）裂解，实现药物在靶细胞内的精确释放。在联合免疫治疗策略中，CD47阻断剂和程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂在早期研究中显示出协同潜力，通过清除M2型TAMs和恢复T细胞功能，可能逆转免疫抑制微环境。

图2.ADC介导的TME重编程

ADC的耐药机制包括抗原下调或缺失、内吞或细胞内转运受损以及有效载荷主动外排。

HER2 ADC耐药：早期T-DM1的耐药常由多药耐药基因1（MDR1/ABCB1）介导的药物外排和溶酶体降解受损驱动。相比之下，T-DXd中的载荷是MDR1的不良底物，使其能够绕过这些经典外排泵。最近的研究表明，上调的p21活化激酶5（PAK5）通过驱动HER2核内蓄积促进耐药，使靶点远离细胞膜，减少ADC与靶点的结合。

TROP-2 ADC耐药：获得性耐药常涉及平行基因组改变。TACSTD2/TROP-2 T256R错义突变导致质膜定位缺陷和抗体细胞表面结合减少，同时伴有典型的DNA拓扑异构酶1（TOP1）有效载荷耐药突变（如E418K），从而对TROP-2 ADC产生耐药性。TROP-2表达受转录调控，化疗介导的表观遗传修饰可能下调其表达。TROP-2与胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的相互作用激活AKT轴。TROP-2还可能间接促进肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化，导致免疫抑制微环境。

HER3靶向ADC耐药：HER家族成员（包括EGFR/HER3/HER4）之间的代偿性激活可能驱动耐药，但系统性时空演变数据仍缺乏。

图3.ADC的耐药机制和联合治疗策略

综上所述，ADC通过靶点选择、连接子优化和有效载荷设计的不断发展，拓展了乳腺癌的治疗格局。同时，越来越多的证据表明TME在形成治疗应答和耐药性方面发挥着重要作用，支持进一步评估联合治疗策略和新一代ADC的开发。

本综述存在一些局限性，作为叙述性综述，其不可避免地受到研究设计、患者群体、治疗线数和随访持续时间异质性的影响。此外，本文讨论的一些新兴主题，包括人工智能辅助ADC设计、数字孪生建模和TME导向的联合策略，主要由临床前研究结果、早期临床试验、回顾性分析或亚组研究支持，因此应谨慎解读。需要进一步的前瞻性和良好对照研究来验证这些发现，并更好地定义ADC在不同临床环境中的最佳整合。持续努力完善患者选择和理解耐药机制对于最大限度地提高基于ADC的治疗的临床益处至关重要。

展望未来，ADC开发的进展将取决于整合合理的药物设计、耐药知情治疗策略和高质量的临床证据，以在不同患者群体中实现一致且具有临床意义的治疗获益。