韩熠, 许皓, 王琳 . MetALD 诊断标准在肝硬化与肝移植人群中的适用性研究进展[J].中华肝脏病杂志, 2026, 34(8):732-737. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20260225-00073.

通信作者：

王琳，空军军医大学西京医院肝胆外科

王   琳 教授

2023 年国际肝病学界提出脂肪性肝病新分类体系，将 MetALD 定义为脂肪性肝病的重要亚型，其核心诊断标准包含三大要素，且需排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病 、遗传性肝病等其他慢性肝病干扰［1］：（1）存在肝脏脂肪变性，可通过超声、受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）、磁共振质子密度脂肪分数 （magnetic resonance imaging-proton density fat fraction，MRI-PDFF）等影像学检查，或肝活组织检查证实；（2）存在代谢功能障碍，需满足肥胖［身体质量指数（body mass index，BMI）≥25 kg/m²或腰围增加］、糖尿病前期或 2 型糖尿病、高血压、血脂异常（甘油三酯≥1.70 mmol/L 或高密度脂蛋白胆固醇降低）中至少一项；（3）酒精摄入处于特定量化范围，即女性每周摄入 140~350 g乙醇、男性每周摄入 210~420 g 乙醇，低于该范围倾向于 MASLD，高于该范围则归入 ALD。

MetALD 的病理机制并非代谢异常与酒精损伤的简单叠加，而是两者的协同放大作用，通过激活免疫炎症反应［2］、调控脂质代谢重编程［3］、促进肝星状细胞活化［4］等途径，加速肝脏纤维化进展，其肝硬化发生率、全因死亡率及肝癌风险均显著高于单纯 MASLD 患者，因此精准诊断对临床管理至关重要［5］。但肝硬化与肝移植人群的特殊病理生理状态，可能导致 MetALD 核心诊断指标的准确性下降，需针对性分析其适用性。需特别说明的是，肝脏脂肪变性、代谢功能障碍、酒精摄入量化三大诊断要素的评估难度并非在所有人群中平行存在，而是随肝脏结构破坏、功能衰竭及移植后状态改变呈现递进式上升，这一递进关系是影响 MetALD 标准在特殊人群中适用性的核心逻辑，也是本文分层分析的重要依据。

二 、MetALD 诊断标准在肝硬化人群中的适用性

肝硬化是 MetALD 的重要终点之一，其核心特征是肝脏实质纤维化、假小叶形成及肝功能不可逆损伤，根据肝功能状态可分为代偿期与失代偿期［6］。其代谢状态重塑、饮酒评估困难、脂肪变性检测受限三大问题随病情进展呈递进式加重：代偿期肝硬化仅单一要素评估偏差显著；失代偿期则三要素全面叠加失效，诊断难度显著升高。由于肝硬化患者存在代谢紊乱加重、酒精摄入隐匿性增强、肝脏脂肪变性评估干扰因素增多等问题，MetALD 诊断标准需分阶段分析。

1. 代偿期肝硬化人群的适用性：代偿期肝硬化患者肝脏功能尚未明显失代偿，无腹水、肝性脑病等并发症，临床症状隐匿［7］，其代谢状态与肝脏脂肪变性特征仍保留一定的 MetALD 典型特征，因此诊断标准具有一定适用性，但需重点优化酒精摄入量化与纤维化评估方法。

代谢功能障碍评估基本可遵循常规标准。研究显示，代偿期 MetALD 相关肝硬化患者中，肥胖（BMI≥31 kg/m²）、慢性肾病的患病率显著高于 ALD相关肝硬化患者，提示代谢指标异常仍是重要诊断依据［8］。肝脂肪变性方面，虽然目前尚无大规模研究直接在 MetALD 合并代偿期肝硬化人群中验证影像学检测的准确性，但基于技术原理及现有慢性肝病证据，MRI-PDFF 被认为是目前定量肝脏脂肪变性的无创金标准。研究显示，在包括慢性肝炎、MASLD 及早期肝硬化在内的多种肝病人群中，MRI-PDFF 检测肝脂肪变性的准确性受肝脏纤维化程度的影响较小［9］。此外，针对 MASLD 人群（已排除大量饮酒史）的验证研究也为 MRI-PDFF 的技术性能提供了重要参考［10］。 考虑到 MetALD 与 MASLD 在脂肪变性影像学特征上的相似性，以及代偿期肝硬化患者肝脏结构尚未严重毁损，可合理推测 MRI-PDFF 在该人群中仍具有较好的诊断价值，但尚需在 MetALD 特异性人群中开展验证研究。

乙醇摄入的量化是该人群诊断的关键优化点。代偿期患者可能因认知记忆偏差等因素低估饮酒量，导致疾病误分类。研究显示，磷脂酰乙醇（phosphatidylethanol，PEth）是乙醇存在时由磷脂酶 D 催化磷脂酰胆碱转磷脂酰化生成的异常磷脂，仅在人体红细胞中易合成、难降解而累积，可作为长期大量饮酒的特异性直接生物标志物［11］，可有效区分 MetALD 与 MASLD，其受试者操作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUROC）达 0.81，显著优于传统自报问卷，可减少代偿期患者的诊断误判［12］。此外，联合酒精使用障碍识别测试（alcohol use disorder identification test，AUDIT）问卷与 PEth 检测，可进一步提高酒精摄入评估的准确性［13］。

无创纤维化检测的辅助价值需重新校准。有研究系统对比了 4 因子纤维化（fibrosis-4，FIB-4）指数、振动控制瞬时弹性成像（vibration-controlled transient elastography，VCTE）、点式 剪 切 波 弹 性 成 像（point shear-wave elastography，pSWE）、二维剪切波弹性成像（two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE）、磁共 振 弹 性 成 像（magnetic resonance elastography，MRE）五种无创肝纤维化检测方法的诊断 效 能［14］，结果 显 示 诊 断 效 能 排 序为MRE＞pSWE≈2D-SWE＞VCTE＞FIB-4，其中 FIB-4 诊断 MASLD 相关肝硬化（F4）的最佳临界值约为 3.45，AUROC 为 0.76，敏感性仅64%，漏诊率较高。VCTE 诊断肝硬化的最佳临界值为 8.2 kPa，而 MRE 诊断肝硬化的最佳临界值为 3.1 kPa 且 AUROC 达0.91，敏感性和特异性均最高。研究结论指出，MRE可作为 MASLD 患者肝纤维化无创诊断的首选标准，pSWE、2D-SWE 可作为二线选择，VCTE 适合大规模筛查，FIB-4 仅适用于初步筛查且需联合其他方法提高准确性。尽管该结论源于 MASLD 人群，但鉴于 MetALD 与 MASLD 在代谢异常方面的共性，其相关诊断阈值与效能数据对 MetALD 人群的无创纤维化评估仍具有重要参考价值。

综上所述，代偿期肝硬化人群中，三大要素诊断难度呈递进关系：酒精摄入评估＞肝脏脂肪变性检测＞代谢功能障碍评估，MetALD 诊断标准的核心框架可直接应用，但需采用“PEth+自报问卷”优化酒精摄入量化，联合 MRI-PDFF 评估肝脏脂肪变性，校准无创纤维化检测的临界值，提高诊断准确性。然而，当疾病进展至失代偿期肝硬化阶段，上述诊断策略的适用性显著下降，其核心诊断要素面临更根本性的干扰。

2. 失代偿期肝硬化人群的适用性：失代偿期肝硬化患者因肝脏功能严重失代偿，出现腹水、肝性脑病、黄疸等并发症，同时伴随全身代谢紊乱、营养不良、多器官功能受累［7］，使得 MetALD 三大核心诊断要素的评估均受到严重干扰，诊断标准的适用性显著下降。

代谢功能障碍评估的干扰最为突出。患者常因肝脏合成功能下降、营养不良、腹水导致体质量下降，干扰肥胖的临床识别；肝脏糖代谢、脂代谢紊乱可由肝硬化本身引起，与 MetALD 核心诊断所需的“原发性代谢功能障碍”难以区分［15］。如失代偿期患者的高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）降低可能源于肝脏合成不足，而非原发性代谢异常，故基于 HDL 的诊断标准在肝硬化人群中可能导致误分类，需谨慎解读［16］。大量腹水可导致腰围假性升高，无法反映中心性肥胖，腹水存在时腰围指标应谨慎使用或直接弃用。此外，BMI 可因营养不良、腹水、水肿出现偏差，亦需谨慎解读。现有证据表明，失代偿期肝硬化中受肝病干扰最小、诊断价值最高的代谢指标为糖代谢异常（糖尿病/糖尿病前期/糖化血红蛋白≥5.7%）与高血压，二者源于慢性代谢紊乱，较少受急性肝功能失代偿影响，可作为该人群MetALD 诊断中最可靠的代谢依据［17］。因此，在失代偿期肝硬化评估 MetALD 相关代谢功能障碍时，建议优先采用糖尿病/高血压病史与糖化血红蛋白，避免使用 HDL，腹水患者不使用腰围指标，以减少误分类。此外，该人群中慢性肾病、高血压的发生率显著升高，但部分异常指标与肝硬化并发症（如肝肾综合征）相关，进一步增加了代谢功能障碍评估的难度，无法直接套用常规诊断标准［18］。

肝脂肪变性的评估准确性明显下降。失代偿期肝硬化患者肝脏实质纤维化严重、假小叶广泛形成［19］，可导致 MRI-PDFF 检测出现假性降低，超声与 CAP 检测的敏感性进一步下降，部分患者需依赖肝活组织检查确诊，但失代偿期患者活组织检查风险较高 ，临床应用受限。有研究显示 ，MetALD 组与 ALD 组的肝脏脂肪变性检出率无显著差异，但MetALD 组的 BMI 显著高于 ALD 组，提示肥胖相关的脂肪变性特征仍可作为辅助鉴别依据，但需结合临床综合判断［8］。

乙醇摄入量的量化难度进一步增加。失代偿期患者可能因意识障碍、认知功能下降无法准确提供饮酒史；部分患者存在饮酒量低估；部分患者因病情严重，已自行戒酒或减酒，当前乙醇摄入水平无法反映既往长期饮酒史［20］。单一的 PEth 值无法可靠反映长期酒精摄入，因其形成与代谢率受红细胞寿命、BMI 和血红蛋白病等因素影响。尤为重要的是，晚期肝硬化可缩短红细胞存活率，反而导致重度饮酒者的 PEth 水平降低［21］。此外，酒精使用障碍易被误分类为 MetALD，其肝相关死亡率显著升高，进一步凸显了精准量化酒精摄入的重要性与难度［22］。

综上所述，失代偿期肝硬化三大要素诊断难度呈递进关系：代谢功能障碍评估＞酒精摄入评估＞肝脏脂肪变性检测，三要素全面受干扰，常规标准已不适用。目前，针对失代偿期肝硬化人群，尚无统一的 MetALD 诊断优化标准。临床实践中多采用“排除法+综合评估”策略：首先排除其他慢性肝病，再结合既往饮酒史、代谢疾病病史，联合 PEth 检测、长期饮酒相关生物标志物、代谢指标基线水平，综合判断患者是否存在“既往中等量酒精摄入+原发性代谢功能障碍”，避免单纯依据当前指标误判。此外，一项基于英国生物银行 44 万余人数据的前瞻性研究，通过分析 2 941 种血浆蛋白与 249 种代谢物，构建了一个包含顶膜内体糖蛋白、壳多糖酶 3 样蛋白1 等 10 种蛋白的分子模型，在区分 ALD 与 MASLD 时 AUROC 达 0.93，该模型揭示了 MetALD 存在酒精主导型与代谢主导型两种亚型，前者肝硬化及死亡风险显著升高 ，凸显了分子分型的潜在临床价值。尽管该模型具有重要理论前景，但其尚缺乏独立多中心队列的外部验证，且蛋白质组检测成本限制了其当前在临床的推广。未来需在肝硬化及肝移植等特殊人群中开展验证性研究，明确其对特殊人群的适用性，可逐步纳入常规辅助诊断与分层管理，间接提高 MetALD 诊断的精准性［23］。

三、MetALD 诊断标准在肝移植人群中的适用性

肝移植（liver transplantation，LT）是终末期 MetALD 相关肝硬化患者的唯一根治性治疗手段［24］，已成为肝移植的主要适应证之一，全球肝移植等待名单注册量及移植量呈逐年上升趋势。肝移植人群的临床特征与普通人群差异显著，MetALD 诊断标准的应用需围绕“术前病因确认”与“术后复发监测”两大核心目标，其适用性主要体现在术前病因分层与术后复发预警两个方面。

1. 术前评估中的适用性：肝移植术前评估的核心目标是明确终末期肝病的病因，排除移植禁忌证，评估患者预后，MetALD 诊断标准可用于区分终末期肝病的病因，但需结合肝移植术前的特殊临床状态优化调整。

术前 MetALD 的诊断核心是“病因追溯”，而非单纯依据当前指标。终末期 MetALD 相关肝硬化患者，术前常因严重肝功能衰竭，代谢指标与酒精摄入状态均明显改变，如腹水、营养不良引发 BMI 下降，代谢指标恢复正常［7］。因此，术前诊断需重点追溯患者既往饮酒史、代谢疾病病史，结合术前肝活组织检查、既往代谢指标记录、长期饮酒佐证，综合判断是否为 MetALD 相关终末期肝硬化。

现有研究显示，术前 MetALD 与 ALD 患者的肝移植等待名单注册率、移植率无显著差异，但 MetALD 患者的基线 BMI 更高，肝代偿率显著低于 ALD 患者（3% 比 18%），全因 死 亡 率 更 高（42% 比26%），提示术前精准诊断 MetALD，可帮助临床识别高风险人群，优化术前管理策略［7，25］。此外，基于美国器官共享联合网络数据的研究开发了脂肪性肝病表型识别算法［26］，诊断 MetALD 的敏感性达 73%，加权 Kappa 值为 0.62，可辅助术前大规模人群的 MetALD 筛查与病因分层，但仍需结合个体临床特征验证。

2. 术后随访中的适用性：与术前病因诊断不同，术后随访的核心任务是复发监测。肝移植术后患者肝脏功能虽可恢复，但因需长期服用免疫抑制剂，同时面临 MetALD 复发、移植肝损伤等风险，MetALD诊断标准可用于术后复发监测，但需结合术后代谢状态、免疫抑制剂影响等因素调整。

术后 MetALD 复发的诊断，仍需围绕三大核心要素，需针对术后特点进行优化：（1）肝脏脂肪变性：术后移植肝功能恢复后，MRI-PDFF 可准确检测肝脏脂肪变性，是术后监测的首选方法［26］，当 MRI-PDFF 提示存在脂肪变性，需进一步评估代谢功能与酒精摄入；（2）代谢功能障碍：术后长期服用免疫抑制剂可导致代谢紊乱［27］，评估时需排除药物影响，结合术前代谢病史，若术后出现持续性代谢指标异常可作为复发诊断的重要依据；（3）酒精摄入：术后戒酒是预防 MetALD 复发的关键，PEth 检测可用于术后饮酒监测［28-29］，若饮酒量达到 MetALD 酒精摄入范围，同时合并脂肪变性与代谢功能障碍，可诊断为 MetALD 复发。

研究表明，MetALD 患者术后全因死亡率高于ALD 患者，但肝脏代偿发生率显著低于 ALD，这与高血压和 BMI 升高密切相关［25］，因此术后早期精准诊断复发，对改善预后至关重要。此外，术后酒精主导型 MetALD 复发患者的预后更差，但“10-蛋白分子模型”可用于术后复发亚型的区分［23］，为个体化干预提供依据。

四、MetALD 诊断标准应用的局限性与优化策略

1. 核心局限性：结合上述研究，MetALD 诊断标准在肝硬化与肝移植人群中应用的核心局限性可归纳为三点：（1）代谢功能障碍评估的特异性不足：肝硬化与肝移植术后患者的代谢指标异常可能由肝脏疾病本身、合并症、免疫抑制剂等因素导致，与MetALD 所需的“原发性代谢功能障碍”难以区分，且 HDL 等指标在肝硬化人群中易导致误分类［7，19，27，30］；（2）酒精摄入量化的精准度不足，患者自报饮酒量与实际情况存在偏差，PEth 检测虽可弥补，但无法反映长期饮酒对肝脏的累积损伤［20］；（3）肝脏脂肪变性评估受干扰因素较多，肝硬化患者的肝脏纤维化、肝移植术后早期的肝脏功能不稳定，均会影响影像学检测的准确性［19］。

此外，MetALD 诊断标准未考虑疾病异质性，同一诊断标准下的患者可能存在酒精主导型与代谢主导型两种亚型，其肝硬化进展风险、肝移植术后复发风险差异显著，但现有标准无法实现亚型区分，影响诊断后的分层管理与预后评估［23］。同时，目前相关研究多为单中心、小样本研究，缺乏针对肝硬化与肝移植人群的大样本、前瞻性研究，诊断标准的优化缺乏充足的临床证据支撑。

2. 临床优化策略：首先，建立差异化分层诊断体系并优化无创评估方案，结合不同人群临床特征个体化调整诊断阈值与评估组合。针对代偿期肝硬化患者，以 PEth 联合 AUDIT 问卷精准量化酒精摄入，同步联合 MRI-PDFF 定量评估肝脏脂肪变性，并校正 FIB-4、VCTE 纤维化评价临界值，提升病因判断与病变评估准确度；对于失代偿期肝硬化患者，采用排除法结合既往病史追溯，整合代谢基础疾病史、长期饮酒佐证及多维度实验室指标综合判别病因；针对肝移植术前终末期肝病人群，重点梳理长期饮酒史与代谢相关病史，结合术前影像学及生物标志物检测明确肝病诱因；肝移植术后人群则动态监测代谢指标、PEth 及 MRI-PDFF，排除免疫抑制剂的干扰作用，早期识别疾病复发。在肝脏脂肪变性与纤维化评估层面，优先将 MRI-PDFF 作为肝脂肪变性评估的无创金标准，肝硬化人群可联合 CAP 检测进一步提升检出敏感性；对于无法耐受肝活检的患者，采用 FIB-4 联合 VCTE 的阶梯式评估模式，减少肝纤维化漏诊；同时拓展瞬时弹性成像等无创纤维化检测技术在特殊人群中的应用，降低临床对侵入性肝活组织检查的依赖。

其次，引入客观生物标志物与分子分型工具，弥补传统问诊及常规检验的局限性，并依托高质量前瞻性研究完善统一诊断标准。临床可常规推广 PEth 用于客观量化酒精暴露，联合多种酒精相关生物标志物全面反映真实饮酒状态；随着未来对“10-蛋白分子模型”研究的不断深入，可将其逐步纳入常规辅助诊断与分层管理［23］。同时探索血清金属硫蛋白等 MetALD 特异性标志物在肝硬化及肝移植人群中的应用价值，辅助评估代谢紊乱与肝损伤程度，后续仍需大样本研究验证其诊断效能。在此基础上，加强多中心合作，开展肝硬化、肝移植特殊人群的大样本前瞻性队列研究，明确现有 MetALD 诊断标准在不同亚组中的敏感度与特异度，建立人群适配的诊断临界值与优化方案；进一步探究 MetALD 不同亚型与长期临床预后的关联，将分子分型全面融入常规诊断流程，构建诊断-分子分型 - 预后评估一体化管理模式，持续完善 MetALD 规范化诊断体系，提升标准的临床适用性与推广价值。

五、总结与展望

MetALD 诊断标准的提出，为临床识别代谢与酒精双重损伤的肝病患者提供了统一框架，但在肝硬化与肝移植人群中，因肝脏病理生理状态复杂、代谢与酒精摄入评估易受干扰，其适用性受到明显限制。代偿期肝硬化人群可在优化酒精摄入量化与影像学评估的基础上，直接应用核心诊断标准；失代偿期肝硬化与肝移植人群则需结合病史追溯、多维度生物标志物联合检测、动态监测等方式，对诊断标准进行针对性调整，才能提高诊断的精准性。

目前，MetALD 诊断标准在特殊人群中的应用仍处于探索阶段。未来，随着多组学技术的发展，有望发现更多 MetALD 特异性生物标志物与分子分型工具，优化诊断标准；同时，通过大样本、前瞻性研究，建立针对肝硬化与肝移植人群的分层诊断体系，实现 MetALD 的精准诊断与个体化管理。此外，加强临床医师对 MetALD 诊断标准的认知，并推广精准检测技术的应用，是提高特殊人群诊断准确性的关键，将为改善 MetALD 相关肝硬化与肝移植患者的预后提供有力支撑。