文献来源：中华炎性肠病杂志，2026年第10卷第4期
作者：杨婉艺 1,2 刘晓霖 1,2 张靖婉 1,2,3 黄秀娟 1,2,3,4
作者单位：1香港微生物菌群创新中心（MagIC）；2香港中文大学内科及药物治疗学系；3香港中文大学李嘉诚健康科学研究所 消化疾病国家重点实验室消化疾病研究所；4香港中文大学新基石科学实验室
通信作者：黄秀娟
引用本文：杨婉艺,刘晓霖,张靖婉,等.
【摘要】肠道微生态失调是炎症性肠病（IBD）的核心驱动因素，然而传统标志物难以满足个性化诊疗的需求。本文阐述具有临床转化潜力的新兴微生物标志物的最新进展。首先探讨微生态失调破坏黏膜屏障的致病机制，进而评估全病程管理的标志物应用，包括利用核心菌群（如 Faecalibacterium prausnitzii）进行无创筛查、基于致病菌（如 Ruminococcus gnavus）的精准分型以及通过监测微生物波动性与代谢功能特征来预测复发风险及疗效应答。最后，文章展望了从单组学向“宿主-微生物”多组学整合的转变，强调了m-ddPCR等快速检测工具，将这些研究成果应用于临床实践，最终推动IBD精准医学的发展。
【关键词】炎症性肠病；微生物标志物；肠道微生态；精准医学；临床转化
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包括
一、IBD的多因素致病网络
IBD的病因学较为复杂，目前主流观点视其为多因素介导的系统性疾病。遗传易感宿主在特定环境因素（如饮食、吸烟、抗生素）的触发下，发生肠道微生态失调，进而诱导黏膜免疫系统对共生微生物产生异常且持续的免疫应答，最终导致肠道屏障受损与慢性炎症的形成（ 图1 ）。
图1 环境-遗传-微生物互作驱动的炎症性肠病病理生理过程 炎症性肠病由环境-遗传-微生物三大因素相互作用所致，其中遗传因素降低肠道炎症阈值，环境因素导致肠道菌群多样性丧失。二者共同升高黏膜通透性，使细菌激活先天免疫细胞并释放促炎细胞因子，T细胞平衡由调节性T细胞向效应性T细胞偏移，增加细胞因子与趋化因子释放及免疫细胞招募，形成自我维持的炎症循环，最终导致持续性肠道炎症
注： RASGRP1为RAS鸟苷酸释放蛋白1； PTPN22为非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶22； SPRED1为含有Sprouty相关EVH1结构域蛋白1； FASLG为Fas配体； ATG16L1为自噬相关16样蛋白1； NOS2为
在遗传易感性层面，全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出超过240个IBD易感基因位点 ［ 2 ］ ，涵盖 NOD2（模式识别受体）、 ATG16L1（自噬调控）、 IL6ST及 IFNGR2（细胞因子信号转导）等，这些基因变异共同构成宿主对肠道微生物异常免疫应答的遗传基础。在环境因素层面，吸烟、西式饮食及抗生素暴露是驱动菌群多样性丧失的核心外源性触发因素 ［ 3 ］ ，全球IBD发病率随工业化进程急剧上升的流行病学规律印证了环境因素的决定性作用 ［ 4 ］ 。以高脂肪、高糖及低膳食纤维为特征的西式饮食可显著降低菌群多样性并诱导促炎菌株的富集 ［ 5 ］ ；最新因果中介分析进一步阐明，地中海式高纤维饮食通过增强微生物多样性在UC中发挥保护作用，而特定代谢物则是介导CD炎症的关键通路 ［ 6 ］ 。在免疫失衡层面，菌群失调导致黏膜屏障受损、肠道通透性升高，微生物抗原内流激活先天免疫细胞，释放肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-12及IL-23等促炎细胞因子 ［ 7 ］ ，进而打破调节性T细胞与效应性T细胞的动态平衡。效应T细胞的过度激活上调细胞因子与趋化因子表达，招募更多免疫细胞聚集，最终形成自我维持的炎症循环，驱动IBD慢性化进程（ 图1 ）。
二、肠道菌群在IBD中的动态变化特征及其功能机制
IBD患者的肠道微生态不仅表现为整体多样性的丧失，更体现为特定功能菌群的失衡与代谢网络的重构，进而破坏黏膜屏障、导致免疫紊乱并改变代谢环境。
1.关键功能菌群的丰度改变与免疫调节：IBD微生态最显著的特征是厚壁菌门（ Firmicutes）的减少与变形菌门（ Proteobacteria）的增多。以 F. prausnitzii为代表的产丁酸菌显著耗竭，其所产微生物抗炎分子可阻止IκBα磷酸化降解、抑制NF-κB通路激活，在分子水平阻断肠道炎症级联反应 ［ 8 ］ 。与此相反，活泼瘤胃球菌（ Ruminococcus gnavus）在IBD患者中异常增殖，其分泌的促炎性多糖（glucorhamnan）可诱导树突状细胞分泌TNF-α，破坏肠道屏障完整性 ［ 9 ］ 。这种“有益菌缺失”与“致病菌扩张”的二元失衡，构成IBD免疫失调的微生物学基础 ［ 10 ］ 。
2.从结构到功能的代谢网络重构：微生物组的功能性改变可能比分类学改变更具疾病特异性，也更能反映IBD的代谢紊乱本质。产丁酸菌（如 F. prausnitzii、 Roseburia spp.）的耗竭引发肠道上皮能量危机与调节性T细胞/辅助性T细胞17（Th17）失衡；
3. 微生态的时间动态性：除静态组成外，IBD微生物组表现出显著的时间不稳定性。这一现象符合生态学中的安娜·卡列尼娜原则（Anna Karenina principle），该原则借用托尔斯泰的名言比喻健康微生物组往往相似且稳定，而IBD患者在炎症或环境应激下，其肠道稳态被打破，导致菌群结构失去统一的健康模板，转而向各种随机、异质的方向发散，各自呈现出独特的紊乱轨迹 ［ 12 ］ 。Halfvarson等 ［ 13 ］ 的纵向研究证实，IBD患者的菌群波动幅度远超健康对照组，这种高波动性反映了肠道生态系统稳态复原力的丧失，往往预示着疾病活动的加剧。
三、用于IBD诊断和预后的微生物标志物
传统炎症指标［如C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）及
1.早期诊断与风险筛查：单一物种标志物（如 F.prausnitzii的减少及肠杆菌科的富集）因易受饮食、地域及种族背景影响而存在稳定性不足 ［ 14 ］ 。为此，研究者采用多变量关联线性模型，如MaAsLin2/3 ［ 15 , 16 ］ 或置换多因素方差分析（PERMANOVA） ［ 17 ］ 来识别并校正临床及环境混杂因子；同时，通过中心对数比（CLR）转换等组合数据标准化方法消除测序深度的偏倚，并利用随机森林（random forest）等机器学习算法在训练模型时将年龄、性别及体质量指数作为协变量纳入，以增强标志物的稳健性。此类模型不仅能在发病初期有效区分IBD与功能性胃肠病，其失调特征亦与疾病活动度高度关联，展现出良好的临床判别与纵向监测价值 ［ 18 ］ 。
遗传、环境与微生物（genetic，environmental，microbial，GEM）前瞻性队列对CD患者健康一级亲属的长期随访显示，肠道微生物结构的显著改变在临床确诊前中位5.2年（最长10.3年）即已存在，宏基因组分析进一步识别出 Ruminococcus torques丰度升高及 Roseburia丰度降低可作为稳健的前驱期生物标志物 ［ 19 ］ 。Zheng等 ［ 20 ］ 基于5 979份跨地域粪便宏基因组样本构建IBD诊断模型，在发现队列中曲线下面积（area under the curve，AUC）> 0.90，在8个验证队列中保持稳健表现（UC：AUC=0.82，CD：AUC=0.76）；与
更关键的是，研究进一步将上述多菌种标志物从宏基因组推进到多重微滴数字
除菌群外，功能性指标提供另一维度的早期预警。血清学方面，PREDICTS研究表明，抗微生物抗体在确诊前5~6年即可检出，反映早期免疫耐受的丧失 ［ 28 , 29 ］ 。代谢组学方面，现有研究证实“代谢指纹”的诊断准确性往往优于宏基因组 ［ 30 ］ 。其中，次级胆汁酸（如脱氧
2.疾病分型与鉴别：宏基因组的高分辨率使基于致病机制的精细分型成为可能。对于CD， Ruminococcus gnavus通过分泌炎性多糖诱导TNF-α，其丰度与疾病活动度呈正相关 ［ 9 ， 33 ］ 。而 Clostridium innocuum具有跨肠壁易位至“爬行脂肪”的能力，提示纤维化与狭窄风险 ［ 34 ］ 。相比之下，UC的微生物特征更多地与屏障功能的广泛受损相关。最新的多组学研究发现，普通拟杆菌（ Bacteroides vulgatus）的特定菌株在UC患者中不仅丰度增加，且表现出异常活跃的蛋白酶活性，这种功能性特征能够有效辅助区分UC与非IBD结肠炎 ［ 35 ］ 。同时，口腔菌群的定植模式也为分型提供线索。最新研究表明，具核梭杆菌（ Fusobacterium nucleatum，简称 F.nucleatum）等口腔致病菌在肠道的异常富集不仅常见于UC及伴有
研究证实，在临床转化较为成熟的血清学领域，经典的抗酿酒酵母抗体（anti- Saccharomyces cerevisiae antibody，ASCA）与核周型
代谢组学则为疾病鉴别提供“化学指纹”。对于回肠型CD，由于“肠道微生态-胆汁酸轴（microbiota-bile acid axis）”的稳态受损，初级胆汁酸向次级胆汁酸的生物转化发生严重障碍，这是区别于UC的特异性代谢标志 ［ 38 ］ 。UC的代谢失调则聚焦于结肠。最新的功能代谢组学分析证实，硫酸盐还原菌群的异常扩增及其介导的硫代谢网络失衡会导致局部过度生成硫化氢（H₂S），直接损伤UC患者结肠上皮细胞 ［ 39 ］ 。此外，随着大队列非靶向粪便及尿液代谢组学技术（如高分辨质谱）的广泛应用，研究人员进一步识别出马尿酸等一系列微生物-宿主共代谢产物，这些新兴的无创代谢标志物在鉴别活动期CD与UC时展现出极高的灵敏度与特异性 ［ 40 ］ 。
3.复发风险监测与疾病动态追踪：尽管生物制剂能有效诱导缓解，但IBD的高复发率仍是长期管理的难点。与横断面检测不同，纵向监测揭示了“微生物波动性”（microbial volatility）在复发预测中的独特价值。Halfvarson等 ［ 13 ］ 通过密集时间序列采样发现，与健康人高度稳定的肠道生态不同，IBD患者菌群表现出显著的时间不稳定性。这种波动往往在临床症状恶化前即已出现，且符合安娜·卡列尼娜原则。随后的人类微生物组计划2期（HMP2）多组学研究进一步证实，在IBD活动期，肠道微生物组会发生剧烈的结构性重组，表现为SCFA产生菌（如 F.prausnitzii）及其相关代谢通路显著下调，这种多组学层面的特征为评估疾病的分子复发（molecular relapse）提供了更丰富的生物学信息 ［ 41 ］ 。目前的临床前沿正由单一生物标志物转向由人工智能（AI）驱动的多组学生物标志物系统，通过人工智能模型动态追踪微生物组的变化频率，其复发预测的准确率显著优于传统的静态单组学检测 ［ 42 ］ 。
4.疗效预测与预后评估：预测药物应答是实现IBD个体化治疗的关键。微生物标志物在此领域展现出预测潜力。多项纵向队列研究表明，基线水平的微生物多样性及特定物种的丰度可以预测抗TNF-α制剂，如英夫利西单克隆抗体（简称单抗）或抗整合素制剂（如
除菌群外，功能性指标可提供更直接的预测读数。Ananthakrishnan团队发现，次级胆汁酸合成基因的丰度比物种组成更能准确预测维得利珠单抗疗效，其代谢产物（如脱氧胆酸）的匮乏往往预示治疗失败 ［ 43 ， 46 , 47 ］ 。高水平的微生物源性蛋白酶活性（主要源自 B. vulgatus）不仅破坏肠道屏障，还可能降解蛋白类药物，导致“难治性”表型 ［ 35 ］ 。这些发现正在推动构建包含“微生物物种+功能代谢物”的复合预测模型，为规避无效治疗提供科学依据。
各类微生物标志物详见 表1 。
四、展望
如前所述，基于m-ddPCR的粪便多菌种检测在多队列、跨人群背景下展现出较传统炎症指标更优的IBD判别潜力，有望成为内镜和影像学之外的第3类核心诊断支柱。若要实现这一目标，未来需在三个层面推进系统性工作：针对该方案开展规范的分析性能验证，包括检测限、精密度与临床参考区间的建立；开展以内镜联合组织病理学为金标准的大规模前瞻性临床试验，评估其在不同疾病活动度与用药背景下的诊断准确性；并进行卫生经济学评估，为建立跨医疗体系的标准化临床应用路径提供依据。
鉴于IBD的高度异质性，未来的转化研究应超越单一组学的局限，向宿主炎症标志物与靶向微生物标志物的联合动态监测方向推进。其核心临床逻辑在于微生物群落的波动性改变往往早于临床症状的恶化，这一特性为干预提供了可利用的“分子窗口期”。利用周转时间短的靶向检测平台（如m-ddPCR），在缓解期患者中定期同步评估宿主炎症指标与核心菌群的变化轨迹，有望在内镜损伤出现前捕捉到致病菌早期抬升与抗炎菌群持续耗竭的协同信号，并据此提前触发预防性治疗调整。未来的整合策略应实现“炎症是否存在”与“炎症的微生物驱动因素”的同步可视化，结合人工智能对动态监测数据的解析，为降阶梯或升阶梯干预提供双维度决策依据。这种从“单一微生物标志物”向“多维动态监测面板”的转变，将推动IBD管理从症状驱动的被动应对向微生物标志物引导的主动干预转型。
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