11岁男童因间断性右下腹疼痛、复发性口腔溃疡8年转诊至我院。3年前首次结肠镜检查发现回盲部孤立巨大溃疡，当时考虑为肠白塞病（BD）。此后予经验性美沙拉嗪、糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗、阿达木单抗治疗，但腹痛与口腔溃疡均未获得持久疗效，复查回盲部溃疡仍未愈合，已影响患儿正常生长发育。除既往阑尾切除手术史外，患儿无长期用药史、无相关家族病史，父母无近亲婚配。

入院查体可见下唇黏膜存在1处巨大溃疡（图A）。实验室检查提示：红细胞沉降率36 mm/h，C反应蛋白8.22 mg/L。抗核抗体、人类白细胞抗原B51（HLA-B51）均为阴性。结核（结核感染T细胞斑点试验，T-SPOT）及病毒感染检测均为阴性。磁共振小肠造影及腹部肠道超声提示回盲部肠壁增厚（图B、C）。结肠镜可见回盲部深圆形溃疡病灶，表面覆薄苔，质脆，触之易出血（图D）。回盲部组织病理提示重度活动性慢性炎症，抗酸杆菌阴性（图E）。

患者最可能的诊断是什么？下一步该如何处理？

虽然难治性口腔及回盲部溃疡高度提示BD，但克罗恩病（CD）、淋巴瘤、肠结核仍是鉴别诊断要点。此外，本例患者起病年龄较小，实验室检查、内镜病理结果无特异性，且对常规治疗应答不佳，强烈提示存在潜在遗传性疾病。因此考虑排查单基因炎症性肠病或自身炎症性疾病，如白细胞介素（IL）-10通路缺陷、多糖反应性米色样锚定蛋白缺陷、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4及A20单倍剂量不足，以及X连锁凋亡抑制蛋白缺乏等。遂行基因测序，检出RELA基因杂合无义突变（c.985C>T，p.Arg329*；图F）。

父母基因检测均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，该突变被归类为致病性突变。回盲部黏膜活检标本的免疫组化及免疫荧光检测显示，RELA基因编码的p65蛋白表达降低，进一步支持该突变的致病性（图G、H），因此确诊为RELA基因相关自身炎症性疾病。结合RELA基因相关分子网络机制分析，认为IL12/23抑制剂乌司奴单抗可能对本例患者有效。

目前RELA基因变异相关自身炎症性疾病的报告病例较少，本例患者的特殊之处在于仅表现为难治性口腔及回盲部溃疡，极易被误诊为BD或CD。尽管5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫调节剂、抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等常规疗法通常为主要选择，但本例患者经上述治疗均无法获得持续临床获益。

本例证实，RELA基因杂合致病性突变（c.985C>T，p.Arg329）可造成功能性p65蛋白减少。该突变破坏经典核因子-κB（NF-κB）信号通路，下调NF-κB依赖的促生存基因表达，显著提高黏膜成纤维细胞和上皮细胞对TNF-α诱导凋亡的敏感性。黏膜屏障受损后，患者更易在口腔及回盲部黏膜形成难治性溃疡——这些区域长期暴露于高负荷微生物及炎症刺激。免疫层面，RELA基因突变与Th1表型增强、干扰素-γ水平升高、调节性T细胞活性失调密切相关。

由于IL12/23通路在促进干扰素-γ分泌、维持Th1表型中发挥核心作用，在获得患者及家属知情同意后，创新性调整治疗策略，采用乌司奴单抗靶向IL12/23。给药方案：乌司奴单抗260mg静脉输注，每8周1次。

治疗8周后，患者临床症状及实验室指标均出现显著改善。乌司奴单抗治疗6个月后，肠道超声及复查结肠镜显示溃疡完全愈合（图I~K）。随访10个月，患者腹痛及口腔溃疡均未复发，身高较前增长10 cm。

图L为患者的完整临床病程及不同治疗方案的疗效。

本病例尝试使用乌司奴单抗并获得良好应答，凸显了基因测序对识别表现类似BD或CD的单基因疾病的重要性，也拓展了RELA基因突变相关临床表现的谱系。包括乌司奴单抗在内的IL12/23抑制剂，为RELA基因相关自身炎症性疾病患者提供了极具前景的治疗策略。截至目前，尚无乌司奴单抗用于治疗RELA基因相关自身炎症性疾病患者难治性口腔及回盲部溃疡的报道，本病例为全球首次报告。

参考文献：Zhao P, Ai F, Tian L. A New Dawn Breaks for Refractory Oral and Ileocecal Ulcers. Gastroenterology, 2025; 170, 1448-1452.