联合治疗时代启幕，预后不良人群强化治疗需求日益明确

TP53突变作为EGFR突变NSCLC中最常见的共突变类型，发生率约为50%^[2]，可通过促进基因组不稳定性及凋亡逃逸等机制加速EGFR-TKI耐药，与EGFR-TKI单药疗效差和更短的无进展生存期相关，是公认的独立预后不良因素。此外，值得注意的是，临床试验与真实世界研究均观察到，约1/3接受一线奥希替尼单药治疗的患者在疾病进展后未能接受二线治疗 ^[3]，这也从全病程角度提示了一线EGFR-TKI单药治疗仍存在未满足的治疗需求。

伴随EGFR突变晚期NSCLC一线治疗进入联合治疗时代，强化治疗方案成为改善预后不良患者预后的重要方向，EGFR-TKI联合化疗策略也得到广泛探索。FLAURA2研究探索了奥希替尼联合铂类-培美曲塞对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的疗效与安全性，主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），总生存期（OS）是其关键次要终点之一，研究还探索性分析了基线合并TP53人群的疗效。结果显示，一线奥希替尼联合铂类-培美曲塞相比奥希替尼单药显著延长中位OS至47.5个月（vs 单药组37.6个月），死亡风险降低23%（HR 0.77；95% CI 0.61-0.96; P=0.02）^[4]；探索性分析进一步提示，EGFR（Ex19Del/L858R）-TP53共突变人群可从联合方案中取得一致生存获益趋势^[5]。MARIPOSA研究探索了MET-EGFR双特异性抗体埃万妥单抗联合兰泽替尼对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的疗效与安全性，该研究主要终点为盲法独立中央评审（BICR）评估的PFS，结果显示埃万妥单抗联合兰泽替尼较奥希替尼单药可带来获益^[6]；来自该研究的二次分析显示联合方案在合并TP53突变亚组中可带来PFS获益^[7]。此外，在纳入包括TP53和其他肿瘤抑制基因共突变的EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者的ACROSS2研究中，亚组分析提示一线阿美替尼联合化疗相较阿美替尼单药可改善EGFR（Ex19Del/L858R）-TP53共突变亚组患者的PFS^[8]。既往一系列亚组探索性或亚组分析数据支持在此类预后不良患者中，继续展开一线联合强化治疗策略的前瞻性探索。

在此背景下，TOP研究针对性聚焦这一分子特征定义的预后高危人群，旨在以前瞻性高级别循证证据，明确奥希替尼联合化疗一线治疗在EGFR（Ex19Del/L858R）-TP53共突变晚期NSCLC中的确切获益。

精准锚定EGFR（Ex19Del/L858R）-TP53共突变人群，TOP研究带来关键证据

TOP研究纳入294例初治的IV期或复发性非鳞NSCLC患者，要求所有入组患者均合并EGFR敏感突变（19外显子缺失或L858R）及TP53共突变，EGFR和TP53变异状态由各参与中心当地检测或中心实验室采用二代测序（NGS）确定。患者按1:1随机分配接受奥希替尼联合培美曲塞及卡铂（4周期诱导后奥希替尼+培美曲塞维持）或奥希替尼单药治疗。入组人群基线特征包括：中位年龄57岁，ECOG 1分约占七成，伴有脑转移占48.6%，L858R约占45%，肝转移约占18%。

截至2025年11月数据截止，中位随访25~26个月。主要终点为研究者评估的PFS，获益明确：联合治疗组中位PFS达34.0个月，较单药组的15.6个月延长超18个月，疾病进展或死亡风险显著降低56%（HR 0.44; P < 0.001）。同时，TOP研究中联合治疗组与单药组的客观缓解率分别为82.9%和71.6%，中位缓解持续时间分别为32.7个月和15.3个月 ^[1]。

图1 全分析集的疗效

疗效获益之外，安全性与生活质量影响可控可管

从治疗暴露与药物治疗的持续性来看，TOP研究中联合治疗组奥希替尼中位暴露时间为20.3个月，单药组为15.4个月；联合治疗组中84.4%的患者完成了计划的4周期卡铂联合培美曲塞诱导化疗，接受培美曲塞治疗的中位周期数为17个。截至数据截止，联合治疗组仍有46.8%（66例）的患者在接受研究治疗（其中46例接受奥希替尼+培美曲塞维持，20例仅接受奥希替尼），而单药组持续治疗患者比例为23.6%（35例）^[1]。

安全性特征方面，整体安全性谱与既往报道一致，未发现新的安全性信号。联合治疗组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为62.4%，主要归因于化疗相关的血液学毒性，包括中性粒细胞计数降低（38.3%）、白细胞减少（24.1%）、血小板计数降低（23.4%）及贫血（9.2%）^[1]。

图4 安全性情况

从TP53到更广维度：预后不良人群强化治疗的临床启示

同期发表于JAMA的社论^[3]指出，TOP研究明确支持：合并TP53共突变的EGFR（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC患者，在条件允许时应将联合治疗作为一线方案。在FLAURA2研究证实联合治疗方案一线治疗晚期EGFR突变（Ex19Del/L858R）NSCLC获益的基础上，TOP研究进一步细化了治疗分层逻辑，为合并不良预后因素人群接受联合强化治疗的临床策略提供了高级别循证证据。

社论同时深入剖析了TP53的临床定位边界。TP53等不良预后因素更多体现的是预后价值而非严格的预测价值，其存在预示着更差的自然病程，而联合治疗在这一高危人群中展现出的显著获益，恰恰说明强化策略能够有效克服其不良预后影响。然而，社论也审慎地指出，目前尚缺乏前瞻性证据表明TP53野生型患者可降级为单药治疗；若仅凭TP53未突变便放弃联合方案，部分患者可能面临治疗不足的风险。因此，临床决策不宜将TP53状态作为唯一标尺，而应回归患者整体健康状况与治疗偏好等多维度信息，综合权衡。

除独立不良预后因素TP53共突变外，L858R突变亚型、ctDNA阳性、脑转移、肝转移等均为EGFR-TKI单药治疗明确的不良预后特征。据统计，超85%的EGFR突变晚期NSCLC患者合并至少一项高危因素，提示高风险人群占比较高，进一步凸显了基于生物标志物进行个体化强化治疗的临床价值^[3]。当前，联合治疗已成为EGFR突变晚期NSCLC重要的一线治疗选择，未来应通过前瞻研究进一步探索治疗强度与患者获益之间更为精准的平衡以期进一步为患者带来获益。