引用本文
卢晓莲,许万藏,柯浩然,程千惠,黎倍伶,
通信作者：
陈金军，南方医科大学南方医院，南方医科大学南方医院增城分院感染内科
黎倍伶，南方医科大学南方医院
专 家 简 介
陈金军 教授
专 家 简 介
黎倍伶 教授
副研究员，医学博士
南方医科大学南方医院 肝病中心
聚焦终末期肝病合并感染的临床与基础研究，涵盖肝硬化腹腔感染、肝衰竭继发感染的发病机制、早期诊断及精准干预策略。
主持国家自然青年科学基金1项，广州市科技项目2项，参与（课题骨干）国家科技重大专项，在研经费＞150万元；参与中国肝衰竭诊疗项目“远航项目”；获得 2021年“广东省青年优秀人才国际培养计划博士后项目 广东省青年优秀人才国际培养计划博士后项目 ”（已结题）
以第一作者或通讯作者在 Journal of Hepatology、Clinical and Molecular Hepatology、Liver International 、JHEP Report等肝病领域权威期刊发表 SCI 论文 7篇；累计发表 SCI 论文 14 篇，总影响因子达 120 分。参与《双重血浆分子吸附系统临床应用及操作技术规范》撰写
正文
在当代临床实践中，细菌耐药性日益普遍，耐药菌株已不罕见。然而，多种抗菌药物同时耐药的多重耐药菌（multi-drug resistant organisms，MDROs）是更为严峻的挑战。MDROs是指对三类或三类以上通常有效的抗菌药物（每类中至少一种）同时呈现耐药的细菌 ［ 1 ］ 。临床上常见的MDROs可根据其耐药机制和菌种进行分类，主要包括：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant S. aureus，MRSA）、耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus faecium，VRE） ［ 2 ］ 、产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactam-ases，ESBL）肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌和
细菌感染是重症肝病患者常见并发症，其中以
本文重点围绕以下内容进行综述：（1）终末期肝病患者MDROs感染的流行情况；（2）重症肝病患者MDROs感染的临床预后；（3）MDROs感染危险因素的识别与预防；（4）MDROs感染的诊疗进展，以期为临床诊疗提供参考。
一、
重症肝病患者MDROs的流行病学特点
（一）全球MDROs流行率的时间演变趋势
既往研究显示，重症肝病患者MDROs的检出比例逐年升高 ［ 2 ， 4 ］ ，根据CANONIC研究和PREDICT研究入组的肝硬化和感染患者的数据：2011年到2018年，MDROs在培养阳性感染中的检出率从29%增加到38% ［ 2 ］ 。而最新一项覆盖长达20年的全人群研究也揭示，肝硬化患者细菌感染的微生物谱发生了显著变迁，其中MDROs的构成比在观察期内持续攀升 ［ 10 ］ 。全球范围内，肝硬化患者感染病原体中MDROs的检出比例普遍处于较高水平，其中北欧和西欧地区MDROs感染的流行率明显高于南欧地区，见 表2 ［ 2 ， 4 , 5 , 6 ， 11 , 12 , 13 , 14 ］ 。
（二）重症肝病患者感染类型及MDROs菌株的地区分布
不同地区和研究时期的感染部位分布相似，SBP是最主要的感染类型，在各研究中占比集中于24%～31%。其次为尿路感染、肺炎。然而，从感染部位分离的MDROs菌株在不同的地区和中心的分布存在显著差异。ESBL是欧美地区最常见耐药菌株，同时MRSA和VRE等革兰阳性菌占比亦相对较高。亚洲地区数据显示CRE和VRE的流行率尤为突出。CLEARED研究 ［ 5 ］ 报道，中国地区的MDR菌株比例为35%（17/48），显著高于全球平均水平（13%）。其中CRE比例为17%（3/18），在亚洲仅次于印度（18%）。见 表2 ［ 2 ， 4 , 5 , 6 ， 11 , 12 , 13 , 14 ］ 。
（三）强调基于本地流行病学的个体化治疗
MDROs感染是全球肝硬化患者的共同威胁，其流行病学特征具有明显的地域性。提示不能采用统一的经验性抗菌治疗方案，临床医生必须严格依据本医院、甚至本科室的流行病学监测数据，制定和调整初始经验性抗菌药物治疗策略，以实现精准防控和有效治疗。
二、
MDROs感染对临床预后的影响
与非MDROs感染患者相比，重症肝病患者发生MDROs感染，其并发症更严重和短期病死率更高 ［ 15 , 16 ］ 。
研究结果显示，在培养阳性的肝硬化感染患者中，MDROs感染组
在缺乏病原学证据的情况下，经验性抗感染治疗往往对MDROs感染的疗效不佳。Salerno等 ［ 18 ］ 的一项前瞻性多中心研究指出，287例肝硬化患者接受经验性抗菌药物治疗的失败率达12.9%，该组患者院内病死率显著高于接受有效广谱抗菌药物治疗者。Piano等 ［ 4 ］ 的研究进一步显示，与非MDROs感染相比，MDROs感染往往需要频繁升级和延长抗菌药物治疗，且感染治疗缓解率较低，90 d病死率明显更高。因此，早期识别MDROs感染是降低肝硬化感染患者病死率的关键，应重视MDROs的筛查和诊断。
三、
MDR细菌感染危险因素的识别与预防
（一）识别高危因素
肝病患者常存在免疫功能障碍 ［ 19 , 20 ］ ，是发生MDROs感染的高危人群。 表3 ［ 2 ， 4 ， 12 ， 17 ， 21 ］ 总结了既往前瞻性研究报道的MDROs感染危险因素。其中，既往抗菌药物使用是最常见的危险因素，此外，医院获得性感染和各部位（皮肤、口腔、直肠等）MDROs定植等 ［ 17 ， 21 ］ 是各研究共同报道的独立危险因素。因此，规范抗菌药物疗程、精准用药、主动筛查MDROs定植者并采取防控措施，对减少MDROs感染具有重要意义。
（二）MDROs感染的预防与控制
1. 主动筛查与监测定植：MDROs既可来源于无症状定植的患者，也可存在于周围环境。研究表明，MDROs定植是发生MDROs感染的高危因素，Prado等 ［ 17 ］ 在巴塞罗那队列研究中发现，在肝硬化MDROs携带者中，约40%的患者在入院时及随访期间发生了MDROs感染，其中高达81.8%的感染由原有定植菌株引起。这证实了MDROs定植会独立增加感染风险 ［ 22 ］ 。Verma等 ［ 21 ］ 的研究也得出类似结论。此外，另一项研究结果还显示，粪便携带MDROs增加肝硬化患者
对于筛查出MDROs定植的住院患者，应及时告知医护人员和感染控制团队，密切观察患者的感染动态，并追踪其行动轨迹和密切接触者；对于门诊患者，建议进行定期随访和复查。
2. 感染控制与传播阻断：对于已确诊或疑似MDROs感染的患者，应进行二级预防，重点在于控制MDROs的进一步传播。一方面，应对耐药菌患者进行隔离，另一方面，应根据
在耐药菌隔离方面，应将感染或携带耐药菌的患者安排到隔离病房进行单独管理和护理，并对其衣物单独清洗消毒 ［ 28 ］ 。相关医务人员还应严格执行接触预防措施，包括使用一次性手套和防护服，并规范手卫生。研究表明，手卫生是减少MDROs传播最重要的措施 ［ 29 ］ 。此外，已有中等强度证据表明，对MDROs携带患者去定植可以减少MDROs感染 ［ 30 , 31 ］ 。对于插入各种导管辅助治疗的重症肝病患者，需要加强导管及管道护理，尽量缩短导管留置时间和减少不必要的操作，以帮助控制MDROs的传播 ［ 32 ］ 。
精准和合理使用抗菌药物是预防MDROs感染的有效措施。目前已有研究 ［ 33 ］ 开发并外部验证了一个用于预测肝硬化患者MDROs细菌感染个体风险的模型。与传统仅根据感染部位（社区获得性、医疗保健相关性或医院获得性）选择经验性抗菌药物的方法相比，该模型能够更好地对多药耐药风险进行分层，有助于在不增加成本的前提下优化抗菌药物选择。因此，未来研究可尝试利用大数据和算法模型识别出高风险MDROs感染的患者并进行早期干预，这对改善这部分患者预后具有重要价值。因此，将抗菌药物的合理应用前置至预防阶段，从源头减少耐药性产生，与控制传播的举措同等重要。
四、
MDR细菌感染的诊疗进展
（一）诊断进展
对重症肝病MDROs感染而言，早期诊断至关重要。在临床实践中，不同类型感染的诊断主要依赖于培养和非培养方法。然而，依赖培养的病原体鉴定和药敏试验需要较长时间，会影响及时调整为靶向治疗及合理用药，进而可能增加医院内MDROs感染的发生风险。研究表明 ［ 34 ］ ，近年来多种快速诊断技术迅速发展，为缩短诊断时间、实现精准治疗提供了可能。然而，这些技术在我国临床应用的广度、深度及可行性方面仍存在差异。
MALDI-TOF MS技术目前已在国内许多三甲医院及大型医学中心的微生物实验室普及，成为病原体鉴定的常规利器。其优势在于能显著缩短细菌和真菌的鉴定时间（从24～48 h缩短至数分钟），且成本相对可控。然而，其性能高度依赖于原始标本中的病原体载量及获得纯培养物，前处理要求严格，且无法直接提供药敏试验结果。
分子诊断技术，如多重PCR、荧光原位杂交（QuickFISH ®）等，可直接从临床标本（如阳性
新一代测序技术（next-generation sequencing，NGS），包括宏基因组学（mNGS）和靶向测序（tNGS），代表了感染性疾病诊断的前沿方向。mNGS无需预设，可无偏倚地检测标本中所有病原体核酸序列，在疑难、危重及混合感染诊断中展现出巨大潜力 ［ 35 , 36 ］ 。目前，mNGS技术在我国一线城市的部分医院已逐步开展应用，但其高昂的成本、较长的数据分析时间、结果解读复杂（尤其是耐药基因与表型的关联）以及对实验室环境和人员要求高，尚未成为常规诊断工具。相比之下，tNGS通过靶向扩增特定病原体或耐药基因区域，在降低成本和简化数据分析方面更具优势，更贴近当前临床实践需要。纳米孔测序技术因其长读长、实时分析和设备便携等优点，在快速病原鉴定和耐药分析方面前景广阔，但目前在国内仍处于科研探索和临床验证阶段，尚未大规模临床应用 ［ 37 ］ 。
综上所述，我国重症肝病合并MDROs感染的诊断正逐渐从依赖传统培养向分子生物学技术与传统技术相互补充、融合的模式转变 ［ 37 ］ 。理想的诊断路径是：（1）利用传统培养保证检出率和获得药敏试验菌株；（2）利用MALDI-TOF MS快速鉴定纯培养菌落；（3）对危重或疑难病例，可选择性应用多重PCR或mNGS/tNGS技术，以尽早获得病原和耐药信息，为调整初始经验性治疗提供依据。随着技术的不断迭代、成本的下降、标准化操作体系的建立以及临床医生解读能力的提升，这些快速诊断技术有望在我国各级医疗机构得到更广泛应用，最终改善重症肝病患者的预后。
（二）治疗策略
1. 动态监测流行病学：初始经验性抗菌药物选择需要根据本地区、本医疗中心甚至本科室的MDROs流行与演化数据来制定。对于高危患者（如近期有住院或抗菌药物使用史、医疗保健相关感染、已知MDROs定植），碳青霉烯类仍是覆盖产ESBL肠杆菌科的标准选择；若存在CRE感染风险，则需早期考虑使用新型药物，如
2. 贯彻精准抗感染原则：一旦获得病原学证据，应尽快将治疗方案转为靶向治疗，并充分考虑重症肝病患者独特的药代动力学/药效学特点，如分布容积增加和低蛋白血症 ［ 39 ］ 。因此，初始治疗时常需给予充足的负荷剂量以确保疗效。此外，可借助已开发的预测模型（如Marciano等构建的个体化风险模型）对患者进行风险分层 ［ 33 ］ ，实现比传统经验性选择更精准的抗菌药物决策，这一策略有望在不增加广谱药物使用的前提下改善患者预后。
3. 开发去定植或新型抗菌药物：对于筛查出的MDROs定植者，实施靶向去定植可能成为一种潜在的预防手段 ［ 30 , 31 ］ 。例如，一项随机对照临床试验证实，对于存在ESBL或CRE侵袭性感染且伴有持续胃肠道定植的患者，粪便微生物群移植能够有效减少MDROs定植，并展示了良好的安全性与耐受性 ［ 40 ］ 。然而，粪便微生物群移植在肝硬化群体中的确切获益和潜在风险仍需进一步评估。此外，近期研究提示，利用特异共生菌通过协同生态位排挤抑制耐药菌定植，为基于微生物组的干预提供了新思路 ［ 41 ］ 。面对日益严峻的耐药形势，积极评估新型抗菌药物（如β-内酰胺酶抑制剂复合制剂）在肝病人群中的药代动力学/药效学特性至关重要 ［ 42 , 43 , 44 ］ 。已有研究表明，一种新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合头孢吡肟-恩美沙唑巴坦（cefepime-enmetazobactam）对ESBL肠杆菌具有强效抗菌活性 ［ 45 ］ 。
除传统及新型抗菌药物外，非传统抗菌策略的发展为未来应对无药可选的MDROs感染提供了潜在方向。例如，相关研究 ［ 46 ］ 报道的噬菌体疗法，不仅研究了特定噬菌体对多重耐药肠球菌在动物模型中的有效清除，还有研究通过构建噬菌体“鸡尾酒”，抑制耐药菌负荷并削弱其毒力 ［ 47 ］ 。与此同时，抗菌肽作为一种具有独特膜破坏机制且不易诱发高水平耐药的潜在疗法，已有体内实验证实，抗菌肽在MRSA和肺炎克雷伯菌肺炎模型以及脂多糖诱导的肺损伤模型中显示出良好的治疗效果，为直接抗菌治疗提供了新选择 ［ 48 ］ 。此外，针对细菌毒力因子的抑制剂以及免疫调节治疗（如单克隆抗体、疫苗）等仍处于临床探索阶段，共同构成了未来应对多重耐药菌感染的多元化策略体系 ［ 49 , 50 ］ 。
五、
总结与展望
肝硬化患者MDROs的检出比例越来越高，导致患者预后不良。目前最常见的MDROs类型包括ESBL、CRE、VRE、MRSA，是抗菌药物选择决策的难点。重症肝病患者发生MDROs感染主要与医源性感染、侵入性操作、既往抗菌药物使用以及MDROs定植密切相关。通过加强感染控制、主动筛查定植者以及基于开展本地流行病学调查，指导精准抗菌治疗，可以在一定程度上降低感染风险。同时，快速微生物诊断技术的应用为早期靶向治疗提供可能。
然而，当前诊疗实践仍面临诸多严峻挑战，许多核心临床问题尚未解决，首先，对MDROs定植菌的传播动力学和致病机制还不清楚，限制了有效的预防策略。病理性细菌移位被认为是肝硬化感染的核心机制，但MDROs定植菌通过肠-肝轴传播的具体途径和关键环节尚未明确 ［ 51 , 52 , 53 , 54 ］ 。动物研究提示肠系膜淋巴结可能是细菌移位的第一站 ［ 52 , 53 , 54 ］ ，但这一过程在人类中的证实及其在MDROs感染中的特异性作用尚待阐明。因此，可利用分子流行病学和微生物组学技术开展相关研究，深入探索MDROs在肝硬化患者体内的定植、移位和致病机制 ［ 27 ］ 。
其次，基于风险分层的预防策略仍需优化和前瞻性验证。尽管已知MDROs定植和近期抗菌药物使用等是高危因素，且已有预测模型被开发 ［ 33 ］ ，但如何将这类模型应用于临床实践并证明其能有效改善患者预后，仍需大规模前瞻性干预性研究来验证。同时，对于筛查出的MDROs定植者，除了隔离和接触预防，是否需要实施靶向去定植为高危患者带来获益，其利弊如何，这是当前临床决策的盲点，也是未来临床研究的重点。
未来基础研究的突破、创新诊断技术的应用以及精准预防和治疗策略的优化相结合，有望改善重症肝病MDROs感染患者的诊疗和预后。
来源：中华肝脏病杂志
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