视网膜色素上皮细胞（RPE）是维持视网膜稳态和视觉功能的重要细胞。一旦RPE功能障碍，可能导致年龄相关性黄斑变性、遗传性视网膜疾病等不可逆致盲性眼病。由于RPE细胞死亡后难以再生，细胞移植正成为相关眼病治疗的重要探索方向。

其中，由胚胎干细胞或诱导多能干细胞（iPSC）定向分化获得RPE细胞，是当前移植细胞的重要来源。然而，如何评价这些“人工制备”的RPE细胞是否真正接近人体原代RPE，仍是制约其临床转化的关键问题之一。尤其是，学界此前对RPE基因三维空间结构及其表观调控机制，仍缺乏系统认识。

近日，温州医科大学附属眼视光医院团队在该领域取得重要进展。

当地时间2026年8月5日，温州医科大学附属眼视光医院池在龙/瞿佳团队与浙江大学生命科学研究院阮一骏/柴皓曦团队合作，在美国科学院院刊《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》（PNAS）在线发表题为《3D epigenomic landscape of the human retinal pigment epithelium》的研究成果。

该研究首次绘制了人类原代视网膜色素上皮细胞（hRPE）和iPSC定向分化RPE（iPSC-RPE）的三维表观基因组图谱，为干细胞分化RPE细胞的制备优化、质量评价及眼病移植治疗提供了新的科学依据。

研究团队利用人源hRPE、iPSC-RPE及ARPE-19细胞系三种模型，开展RNA-seq、ATAC-seq、CUT&Tag和ChIATAC/ChIA-PET等多组学深度测序，并对不同来源RPE细胞的三维表观遗传特征进行系统比较。

结果显示，iPSC-RPE在转录组和染色质环水平上接近hRPE，组蛋白修饰呈现出从iPSC向hRPE过渡的中间状态；但其染色质可及性仍接近iPSC，高阶染色质结构与hRPE存在明显差异。

这意味着，虽然iPSC-RPE已经在部分层面接近人类原代RPE，但从三维基因组和表观调控角度看，其仍呈现一定“亚成熟态”。

进一步分析发现，hRPE富集更多细胞外基质（ECM）相关基因，而iPSC-RPE则富集细胞黏附和神经发育相关基因。研究提示，干细胞分化来源RPE相比hRPE更趋于亚成熟状态，且ECM表达显著下调。这一发现为未来移植用RPE细胞的制备优化和临床评价提供了新的线索。

研究还发现，从hRPE到iPSC-RPE，部分基因组发生染色质区室转换。例如，ECM相关基因FBLN5从活跃区室切换至非活跃区室后，基因表达随之下调。原代hRPE富集RUNX1等转录因子，参与激活ECM基因表达；而iPSC-RPE则富集OTX2等发育调控相关转录因子，提示其未成熟状态及残留的干细胞特征。

此外，研究团队基于既往文献和深度测序数据筛选出98个RPE细胞特征基因。总体来看，这些基因在hRPE和iPSC-RPE中的表达基本相当，但部分基因仍存在显著差异；两者在染色质可及性、组蛋白修饰以及启动子—增强子互作等表观调控层面也存在不同。

在iPSC向iPSC-RPE定向分化过程中，研究还观察到基因组三维结构的动态变化。例如，ECM基因COL3A1和RPE发育分化关键基因MITF从非活跃区室切换至活跃区室，并伴随表达上调。相关分析提示，RPE定向分化并不是单一基因表达变化，而是伴随着三维基因组结构与表观调控网络的协同重构。

研究认为，iPSC-RPE虽然在转录和染色质环水平上接近hRPE，但在染色质可及性和高阶结构上仍存在差异，呈现表观遗传调控的亚成熟状态。ECM表达异常可能影响移植细胞的定植或组织整合能力，也为支架方案在RPE移植中的辅助必要性提供了新的解释。

总体而言，该研究首次系统描绘了人类原代及干细胞定向分化RPE细胞的三维基因组图谱，揭示了不同来源RPE细胞的表观遗传特征差异，为移植用RPE细胞的制备优化、质量控制和临床评估提供了理论依据。