研
究
背
景
在癌症治疗的漫漫征途中，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法是无数患者的希望之光。但这道光，在穿透某些“顽固”的实体瘤时却显得力不从心：在
为什么免疫细胞“认不出”肿瘤了？科学家们逐渐将目光聚焦于肿瘤微环境中一类特殊的异位淋巴组织——三级淋巴结构（TLS）。简言之，TLS如同免疫系统在肿瘤“敌后”搭建的前线作战基地：T细胞与B细胞在此聚集、成熟、交互，协同执行抗肿瘤免疫应答。大量临床证据表明，肿瘤组织中TLS的密度和成熟度与患者对免疫治疗的应答率及长期生存显著正相关；反之，TLS缺失或发育不良的肿瘤往往呈现免疫“冷”表型，治疗响应差、预后不良。
然而，一个核心谜题始终悬而未决：究竟什么因素决定了肿瘤中TLS的有无？是否存在某种“破坏者”，在暗中悄然瓦解这些免疫堡垒？2026年1月，国际顶级期刊 《Cancer Cell》 发表了一项来自中山大学
1.通过单细胞RNA测序联合空间转录组学，研究团队在膀胱癌组织中鉴定出一群高表达免疫球蛋白λ样多肽5（IGLL5）的B细胞亚群（IGLL5⁺ B cells），并发现其在空间位置上与高内皮细胞微静脉（HEV）紧密相邻。
2.该亚群表面的IGLL5蛋白可直接结合HEV上的LTβR受体，引发LTβR构象变化，进而选择性抑制下游非经典NF-κB信号通路的活化。
3.LTβR信号的抑制导致HEV发生管腔扩张、内皮结构紊乱及通透性改变，最终使HEV失去募集淋巴细胞的功能，诱发TLS结构的进行性解聚。
4.在基因编辑的人源化小鼠模型中，IGLL5⁺ B细胞的存在显著削弱了肿瘤内CD8⁺ T细胞的浸润和活化，并导致PD-1抗体治疗完全耐药。
5.使用特异性阻断抗体靶向IGLL5后，HEV结构和TLS完整性得以恢复，并在多种患者来源的异种移植模型和泛癌模型中重新增敏免疫治疗。
研究结论
IGLL5⁺ B细胞是首个被鉴定的负向调控TLS形成的B细胞亚群，其通过IGLL5-LTβR配体-受体轴发挥免疫抑制功能，颠覆了既往对B细胞在抗肿瘤免疫中单一正向作用的认知。
该研究揭示了肿瘤微环境中一种全新的免疫逃逸机制，即肿瘤可能通过诱导或招募IGLL5⁺ B细胞主动破坏HEV和TLS，从而规避免疫监视。
IGLL5作为LTβR的内源性抑制配体，提供了一个成药性优良的干预节点；靶向阻断IGLL5有望成为针对“冷肿瘤”（尤其膀胱癌等）的联合免疫治疗新策略，目前相关临床前药物开发正在积极推进。不过，当前成果仍局限于临床前模型，从
参考文献
LIN T X, CHEN C H, et al. B cells disrupt tertiary lymphoid structure formation and suppress anti-tumor immunity[J]. Cancer Cell. 2026. 44, 551-566.e17. DOI: 10.1016/j.ccell.2025.12.011
撰写：Roberta
审核：Faline
排版：Mercury
执行：Roberta
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