患儿，男，7岁时因"腹痛、呕吐、水肿"入院。体格检查发现高血压（188/118 mmHg），腹壁、阴囊及双下肢水肿，肝大。

▶ 入院检查

实验室检查提示微血管病性溶血性贫血（血红蛋白67 g/L；裂红细胞占3%）、血小板减少（63×10⁹/L）、急性肾损伤（血清肌酐 235.4 μmol/L）、蛋白尿（2.38 g/24 h）及补体C3水平降低（0.48 g/L）。

Coombs试验、抗核抗体（ANA）检测、血管炎抗体检测及感染性疾病筛查均为阴性。骨髓检查显示增生性贫血及血小板减少。

心电图提示不完全性右束支传导阻滞。超声心动图显示左心房增大及左心室各节段心肌轻度增厚。

肾穿刺活检显示肾小球系膜区轻度增生，部分肾小球出现塌陷、缺血伴节段性坏死及微动脉瘤样扩张，部分肾小球毛细血管襻外周呈“双轨征”改变。小动脉内膜可见“洋葱皮”样改变。电镜检查显示足细胞弥漫性足突融合，胞质内可见髓样小体（图1）。

图1 电镜显示，足细胞胞质内弥漫性足突融合及髓样小体形成

▶ 诊疗方案

该男孩被诊断为aHUS。当时，依库珠单抗或瑞利珠单抗在中国大陆尚不可及。遂给予甲泼尼龙冲击治疗，后续联合环磷酰胺及血浆输注，并辅以降压和利尿治疗（硝苯地平、氢氯噻嗪、呋塞米及福辛普利）。患者血压逐渐降至正常，尿蛋白转阴，血清肌酐水平亦恢复正常。激素治疗于1.5年后停用。然而，停药4个月后，患者再次出现蛋白尿并伴高血压复发，遂予泼尼松、吗替麦考酚酯及降压药物治疗。其尿蛋白水平波动于阴性至（+）之间。

心电图示窦性心律不齐、不完全性右束支传导阻滞、T波改变。心脏超声示左心室心肌肥厚（室间隔厚度9.4 mm，左心室后壁厚度9.7 mm，z评分＞2.5，左心室质量指数42.8 g/m²·⁷），左心室流出道梗阻压差32 mmHg。当时建议行基因检测，家属因费用问题拒绝。

曾在当地医院接受羟氯喹、非布司他、甲钴胺、缬沙坦、维生素D3、叶酸片及维生素B6等药物治疗，但疗效不佳。

▶ 入院检查

血清肌酐浓度升至156 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）降至38.4 mL/min·1.73m²，且α-半乳糖苷酶A（α-GalA）活性低下（< 1.00 μmol/L/h）（参考范围：2.20–17.65 μmol/L/h）。基因检测显示存在α-GalA c.611G > A（p.Trp204Ter）变异（致病性，法布雷病，X连锁遗传）。患者随后被转至本院。体格检查发现高血压（153/91 mmHg），手掌、指尖及阴囊可见弥漫性大小不一的针尖样皮疹。进一步追问病史得知，患儿自幼无出汗现象，其外祖母有手足疼痛史，其父有肥厚型心肌病（HCM）病史，但α-GalA突变检测为阴性。

进一步的实验室检查显示肾功能损害（肌酐浓度138.30 μmol/L；eGFR为43.3 mL/min/1.73m²）、蛋白尿（1.01 g/24h）、左耳高频听力下降及角膜涡状浑浊。重复法布雷病筛查显示α-GalA活性降低至0.91 μmol/L/h，Lyso-Gb3浓度升高至62.02 ng/mL（串联质谱法，参考值：<1.11 ng/mL）。超声心动图显示左心室肥厚（LVH）（室间隔厚度14.6 mm，左心室后壁厚度10.8 mm，Z评分>2.5，左心室质量指数46.6 g/m².⁷）以及下蹲激发试验后压力阶差为51 mmHg的左心室流出道梗阻（LVOTO）。心脏PET/MRI证实弥漫性左心室壁增厚伴代谢活性增高（图2）。

图2 患者超声心动图及心脏正电子发射断层显像（PET）/磁共振成像（MRI）检查结果

（A）超声心动图显示左心室肥厚（室间隔厚度14.6 mm），下蹲激发试验后左心室流出道压差达51 mmHg。（B）心脏PET/MRI显示左心室壁弥漫性增厚，下壁及后壁代谢增高（红色箭头）。MRI证实左心室壁弥漫性增厚伴代谢活性增高。

▶ 行全外显子测序

鉴于其父亲有肥厚型心肌病史但无α-GalA基因突变，经父母知情同意后行全外显子测序。遗传学检测显示，根据ACMG标准，MYH7基因c.1063G>A（p.Ala355Thr）变异（可能致病，PS4+PM1+PM2+PP2+PP3，常染色体显性遗传）遗传自父亲，α-GalA基因c.611G>A（p.Trp204Ter）变异（致病性，PVS1+PM1+PM2+PP3，X连锁遗传）遗传自母亲。然而，在aHUS相关基因（CFH、CFI、CFB、C3、MCP和THBD）及ADAMTS13基因中均未检测到致病性变异（图3）。

图3 家系图谱及MYH7和α-GalA基因鉴定

（A）家系分析显示，父亲患有肥厚型心肌病（HCM），母亲为法布雷病相关基因变异携带者，外祖母患有FD。（B）先证者MYH7基因杂合突变遗传自父亲，及野生型与突变型MYH7（p.Ala355Thr）的三维结构预测模型。（C）先证者α-GalA基因杂合突变遗传自母亲，及野生型与突变型α-GalA（p.Trp204Ter）的三维结构预测模型。

▶ 诊疗方案 

患者最终诊断为经典型法布雷病合并aHUS（缓解期）及肥厚型心肌病（与法布雷病及_MYH7_基因变异相关）。经多学科会诊后，启动酶替代治疗（ERT）（阿加糖酶β，每2周1次），并联合使用缬沙坦和硝苯地平行降压治疗，加巴喷丁用于缓解肢体疼痛。

经过2年ERT治疗，患者足趾疼痛程度显著减轻。血压维持在120～155/60～90 mmHg范围内。然而，其肾功能进行性恶化，进展至慢性肾脏病（CKD）5期（血清肌酐浓度576 μmol/L，eGFR 10.4 mL/min/1.73m²），超声心动图显示左心室肥厚无明显缓解。疾病整体病程参见时间线图4。

图4 病程时间线

MPP：甲泼尼龙冲击治疗；LVH：左心室心肌肥厚；CKD：慢性肾脏病；ERT：酶替代治疗。