纳米药物具有独特的理化性质及丰富的表面修饰方法，与传统化疗药物联用可实现增效减毒，已成为胰腺癌靶向治疗中极具前景的发展方向。本文基于纳米药物的不同设计策略，从被动靶向、理化因素靶向及主动靶向型三个维度，系统梳理近年来国内外针对胰腺癌的纳米靶向药物设计思路，以期为胰腺癌的临床治疗提供参考。

近年来，随着纳米技术的发展，纳米药物靶向治疗在多种恶性肿瘤中取得了显著进展。白蛋白结合型紫杉醇通过靶向肿瘤微环境，显著提高了紫杉醇的疗效并降低了其细胞毒性，已被证实对乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌等恶性肿瘤具有良好的应用前景。阿霉素聚乙二醇化脂质体纳米颗粒利用脂质体的被动靶向作用将阿霉素递送至肿瘤组织，已被列入卵巢癌推荐化疗方案。纳米靶向药物不仅能有效解决传统化疗药物靶向性差的问题，还可同时搭载多种药物，充分发挥药物间的协同作用，从而实现增效减毒的目的。本文根据纳米药物的不同设计思路，从被动靶向型、理化因素靶向型及主动靶向型纳米药物3个方面，分别阐述其在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma， PDAC）治疗中的研究进展，以期为PDAC的纳米药物研发与临床治疗提供新思路。

一、被动靶向型纳米药物

被动靶向型纳米药物主要依赖肿瘤EPR效应（高渗透性与滞留效应）实现药物在肿瘤部位的富集。与正常组织相比，某些尺寸的分子或颗粒更倾向于在肿瘤组织中聚集。其机制在于正常组织的毛细血管内皮间隙致密且结构完整，大分子纳米药物颗粒难以透过血管壁；而肿瘤内血管壁的内皮间隙较宽、血管结构完整性差，大分子纳米药物更易穿透。同时，由于肿瘤组织内淋巴回流功能常缺失，药物易滞留于此。因此，相较于传统小分子药物，分子量较大的纳米药物更利于发挥EPR效应，从而实现被动靶向。

尽管利用EPR效应可以达到药物被动靶向的目的，但与其他恶性肿瘤不同，PDAC中的EPR效应常受到多种因素的限制。针对这些制约因素，提出了多种纳米药物修饰策略加以应对。限制EPR效应的重要因素之一是PDAC中存在致密的间质组织，其中过量的Ⅳ型胶原蛋白及透明质酸等物质沉积，导致血管受压塌陷，进一步增大血管内压力。Jeson等构建了基因表达水平不同的裸鼠移植瘤模型，评估乙二醇壳聚糖纳米颗粒在肿瘤组织中的积累情况。结果显示，在Ⅳ型胶原蛋白编码基因及透明质酸合成酶⁃1编码基因表达水平最低的裸鼠体内，EPR效应最为显著。由此可见，PDAC的肿瘤间质是制约纳米药物发挥EPR效应的主要因素之一，耗竭肿瘤间质或将成为增强EPR效应的可行策略。

制约EPR效应的另一个因素是纳米药物的分子量。相较于小分子药物，大分子纳米药物更易被人体单核⁃吞噬细胞系统识别并吞噬，从而造成药物浪费。目前，国内外研究人员已探索出多种纳米药物修饰策略以解决上述问题，例如利用聚乙二醇修饰脂质体纳米药物、使用磷脂酰胆碱和胆固醇靶向肝Kupffer细胞、通过单核⁃巨噬细胞协助运载药物等。为了更好地平衡药物的选择性穿透滞留与被吞噬清除之间的关系，最优的纳米药物直径及修饰策略仍有待进一步研究。

二、理化因素靶向型纳米药物

理化因素靶向型纳米药物利用温度、磁场、酸性、超声或红外等物理因素靶向胰腺癌肿瘤细胞。尽管药物在全身血液中循环，但通过体外人为施加的特定因素聚焦于胰腺肿瘤部位，药物在其他部位不释放或无细胞毒性，从而实现靶向胰腺肿瘤组织的作用。

1.温度靶向型纳米药物：温度靶向型纳米药物是一类含有温度响应型材料的纳米药物，在较高温度下会发生解聚，实现药物的靶向释放。Aparicio⁃Lopez等利用二棕榈酸磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱与聚乙二醇开发了一种热敏脂质体，并搭载化疗药物吉西他滨。该脂质体可在高于43°C的环境中迅速解聚并释放吉西他滨，从而达到热敏靶向PDAC的目的。靶向加热肿瘤的方法包括射频消融、微波消融、近红外光照射、高强度聚焦超声或磁共振引导聚焦等多种加热方式。这些方法与热敏药物联合应用，不仅能够控释热敏药物，还可实现高温诱导肿瘤细胞凝固性坏死、阻止DNA损伤修复、增强肿瘤组织血流灌注、增强肿瘤免疫反应等目的。此外，Yang等设计出一种无需体外加热、可在体内37℃环境下裂解的热敏药物。该药物利用体温敏感性水凝胶包被吉西他滨制成，可在超声内镜引导下通过细针注射，以精准靶向胰腺肿瘤组织。在体内抗肿瘤试验中，药物组的最终肿瘤重量仅为生理盐水组的24.04%，显示出优异的抗肿瘤效果，不失为一种有希望的治疗胰腺癌新方向。

2. pH靶向型纳米药物：PDAC的肿瘤微环境常因Warburg效应而呈弱酸性。某些聚合物纳米材料在酸化后发生电荷转变，使分子间的吸引力转为排斥力，从而导致分子解聚。利用这一性质及PDAC特殊的酸性微环境，Rauta等开发了一种特殊金纳米棒，其外层的聚（谷氨酸⁃co⁃赖氨酸）在PDAC的酸性环境中可迅速降解释放出内部的金纳米棒，而金纳米颗粒可为胰腺癌放疗增敏。Fan等使用甲基丙烯酸己基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯和甲基丙烯酸构建了一种pH敏感的膜毒性纳米药物，在pH 7.4环境中以无毒的纳米聚合物形式存在；当pH降至6.8时，裂解为具有细胞膜毒性的单体药物，可靶向PDAC组织并破坏其细胞膜，进而实现良好的抗肿瘤效果。

3.光靶向型纳米药物：光靶向型纳米药物是一种在紫外光或近红外光照射下触发释放的光敏药物。利用此类纳米药物诱导活性氧（reactive oxygen species， ROS）产生以杀伤PDAC的治疗方法又称光动力疗法。Liu等将能够诱导ROS产生的双氢青蒿素与能够在近红外光激发下产生ROS的光敏剂Ce6共同封装于聚乙二醇⁃高锰酸钾偶联物修饰的脂质纳米载体中。其中，聚乙二醇用于保护纳米药物免遭单核⁃巨噬细胞的吞噬，高锰酸钾则用于抑制肿瘤细胞产生的谷胱甘肽对ROS的抵抗作用。该药物在细胞实验及动物实验中均表现出优异的ROS介导的抗肿瘤效果。此外，利用光靶向型纳米药物诱导产生热能以杀伤PDAC的光热转换疗法也备受关注。Meng等利用具有线粒体靶向功能的三苯基膦修饰金纳米颗粒装载阿霉素，制成光敏纳米药物，其光热转化效率高达91%，并在异种移植小鼠模型中显示出良好的抗肿瘤作用。光靶向型纳米药物不仅对光敏感，还具有产生ROS或热能等多种特殊效应，是与化疗药物联合应用的颇具潜力的靶向策略。

除此之外，理化因素靶向型纳米药物还包括对外加磁场敏感的磁场靶向型、对超声波敏感的超声靶向型及对维生素C、维生素E、谷胱甘肽等还原性物质敏感的还原反应靶向型、对H₂O₂、ROS等氧化性物质敏感的氧化反应靶向型、对PDAC产生的特殊酶敏感的酶靶向型，以及对上述两种及以上因素均敏感的多靶点纳米药物。这些理化因素靶向型纳米药物共同构成了药物靶向递送系统中具有吸引力的替代方案。

三、主动靶向型纳米药物

主动靶向型纳米药物是指通过特定修饰使纳米颗粒能够特异性地与靶细胞表面的配体结合，从而实现精准递送的一类药物。依据靶细胞的不同，治疗PDAC的主动靶向型纳米药物可分为靶向胰腺癌细胞和靶向胰腺癌肿瘤微环境两类。

1.靶向胰腺癌细胞的纳米药物：PDAC细胞表面存在多种可供选择的靶向配体，包括表皮生长因子受体、叶酸受体、转铁蛋白受体等。这些受体的存在为靶向PDAC细胞的纳米药物研发提供了新思路。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）是一种由原癌基因编码的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶的活性。PDAC细胞常发生EGFR的突变和过表达，且与疾病的不良预后及转移密切相关。这为抗EGFR靶向纳米药物的研发提供了理论基础。Xie等设计了一种靶向EGFR的纳米药物。该药物利用EGFR特异性单克隆抗体作为靶向分子，并包被了吉西他滨及具有抗Bcl⁃2序列功能的基因调节剂。通过这种设计，吉西他滨能够简单精确地整合到基因调节剂中，并借助EGFR靶向递送实现对胰腺癌组织的精准打击。Obaid等研究出一种利用抗EGFR单抗靶向EGFR且可被光激活的纳米药物，其内部以脂质体包被伊立替康作为杀伤肿瘤细胞的主要药物成分。与单独应用伊立替康相比，该药物使PDAC患者的生存率提高1倍，并将无进展生存期延长至5倍以上。利用EGFR作为纳米药物的靶点，为胰腺癌的纳米药物修饰提供了有前景的策略。

叶酸受体（folate receptor， FR）在超过84%的PDAC细胞表面阳性表达。叶酸及其衍生物可作为靶向胰腺癌的良好分子靶点。Tripathi等利用叶酸介导的聚乳酸-羟基乙酸共聚物封装的介孔二氧化硅纳米颗粒，将卡培他滨递送至胰腺肿瘤，在体外可抑制肿瘤生长，显示出良好的效果。Farhadi等制备了一种壳聚糖⁃叶酸包被的、载有抗肿瘤药物白杨素的固体脂质纳米药物，用以治疗PDAC，可有效诱导PDAC细胞凋亡。由此可见，利用FR作为药物靶点是一种有前景的设计方案。此外，FR作为PDAC患者预后评价指标的可行性也可作为未来的研究方向之一。

转铁蛋白受体（transferrin receptor， TfR）是一种表达于细胞表面的载体蛋白，主要参与铁的吸收和细胞生长的调节。由于肿瘤细胞需要大量的铁来支持其快速增殖，因此肿瘤细胞常高表达TfR。研究表明，PDAC组织中的TfR表达显著增高，且其表达上调与胰腺癌患者的生存率呈显著负相关。因此TfR可作为纳米药物载体的潜在靶点。Camp等设计了一种利用抗TfR的特异性抗体靶向TfR，并包裹人p53基因单链抗体片段的脂质体纳米颗粒，与吉西他滨联用显著延长了胰腺癌小鼠的中位生存期并减轻了肿瘤重量。Wang等通过一种转铁蛋白受体适配体tTR14靶向TfR，用以递送激活抑癌基因CEBPA表达的微小RNA，在体外和体内抗肿瘤实验中均取得了较好的疗效，为纳米靶向药物与基因治疗的结合提供了依据。此外，TfR高表达还与肿瘤细胞铁死亡密切相关，利用该特性制备诱导PDAC细胞铁死亡的纳米药物也是具有潜力的方向。

2.靶向胰腺癌肿瘤微环境的纳米药物：PDAC的肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）由细胞外基质、脉管系统和癌症相关成纤维细胞3部分构成，此外还包括肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关T细胞、肿瘤相关B细胞及肿瘤相关自然杀伤细胞等免疫细胞。TME内的细胞成分以旁分泌等方式与癌细胞相互作用，一方面促进癌细胞的增殖和免疫逃逸，另一方面加剧PDAC的结缔组织增生反应。致密的间质进一步通过增加肿瘤组织内压力、减少血流灌注、招募免疫抑制细胞等多种复杂机制，诱导PDAC细胞产生化疗耐药，其存在与患者的临床存活率呈显著负相关。由于TME与胰腺癌的发生发展及化疗耐药密切相关，一系列靶向TME的纳米药物应运而生，其中包括靶向肿瘤脉管系统、靶向癌症相关成纤维细胞、靶向肿瘤相关巨噬细胞等多种方案。

PDAC在影像学上表现为典型的乏血供肿瘤。尽管如此，近期的病理学研究表明，PDAC的增殖及转移依赖于肿瘤微环境中的脉管系统，因此直接靶向脉管系统进而从源头上减少肿瘤的血流灌注，仍然不失为一种有潜力的治疗策略。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）是调控PDAC血管生成的重要因子。利用贝伐珠单抗特异性靶向PDAC中的VEGF，可有效抑制血管生成。姜黄素类似物如UBS109和EF31等也可通过下调VEGF、HIF⁃1α、Hsp90和COX⁃2等血管生成调节因子，在PDAC异种移植模型中表现出抗肿瘤和抗血管生成作用。利用纳米药物偶联姜黄素类似物以靶向脉管系统的设计策略亦不少见。然而，近年来的研究发现，PDAC细胞可通过直接激活VEGF非依赖性通路来恢复肿瘤血管生成，从而获得对VEGF抑制剂的耐药性，其中BICC1是参与非VEGF依赖性肿瘤血管生成通路的主要基因之一。因此，新型靶向脉管的纳米药物可将目光转向非VEGF依赖性的抗血管生成策略，以期获得更好的治疗效果。

癌症相关成纤维细胞（cancer⁃associated fibroblasts， CAF）广泛存在于PDAC的细胞外基质中。研究发现，CAF在功能上存在两种不同的亚群：促肿瘤CAF和抗肿瘤CAF。两种亚群可随肿瘤的发生发展过程相互转化，早期促肿瘤亚群居多，晚期促转移亚群占多数。CAF亚群的转化在PDAC的增殖与转移中起重要作用，故靶向CAF的纳米治疗方案前景可期。Zhao等利用聚合物包裹环帕胺（cyclopamine， CPA）形成的纳米胶束和细胞毒性化疗药物紫杉醇（paclitaxel， PTX）制成的纳米药物M⁃CPA/PTX，显示出优异的抗PDAC效果，其中CPA可消耗产生基质的CAF，而PTX可抑制PDAC细胞的增殖。Yu等利用一种可被CAF细胞表面特异性表达的蛋白酶切割的肽段靶向CAF，并将该肽段修饰的热敏脂质体包被白蛋白结合型紫杉醇，在细胞实验和动物实验中均表现出良好的抗肿瘤效果。由于各CAF亚群在促进肿瘤发生发展与转移中的功能各不相同，且各亚群在特定条件下还可相互转化，靶向CAF的纳米药物可进一步精确至各亚群。然而，目前各亚群的具体功能及相互转化机制尚未完全明确，精确靶向CAF亚群的纳米药物研发仍然任重道远。

肿瘤相关免疫细胞包括巨噬细胞、T细胞、B细胞及自然杀伤细胞等。其中，肿瘤相关巨噬细胞（tumor⁃associated macrophages， TAM）是PDAC免疫微环境中的主要效应细胞之一，分为M1和M2两种亚型。M1亚型主要通过直接杀伤机制及分泌IL⁃12、TNF⁃α等免疫促进因子抑制肿瘤生长，而M2亚型则主要分泌IL⁃10和TGF⁃β等免疫抑制因子拮抗M1亚型，从而调节肿瘤的免疫平衡。在胰腺癌发生过程中，TAM常表现为促肿瘤的M2亚型。M2亚型可通过促进肿瘤细胞表达程序性死亡配体1并分泌TGF⁃β、IL⁃10等一系列免疫抑制分子，抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，从而促进肿瘤的免疫逃逸。因此，尽量减少肿瘤微环境中M2型TAM的数量是可行的纳米治疗策略。Zhou等利用骨髓间充质干细胞外泌体包被半乳糖凝集素⁃9小干扰RNA（small interfering RNA， siRNA）和奥沙利铂治疗PDAC，其中半乳糖凝集素⁃9 siRNA可特异性结合并诱导编码半乳糖凝集素⁃9的信使核糖核酸（messenger RNA， mRNA）降解，从而下调促肿瘤免疫逃逸的半乳糖凝集素⁃9过表达，促进TAM从M2表型向M1表型转化，恢复其抗肿瘤免疫功能。该过程被称为TAM的纳米重编程。此外，Boelaars等研究显示，CAF可通过唾液酸⁃Siglec受体相互作用调节TAM的表型转化，即CAF具有促进TAM向促肿瘤的M2表型分化的能力。因此，靶向CAF与TAM间的信号通路也是可行的纳米药物靶点之一。

综上所述，随着PDAC肿瘤微环境的发现及其功能的进一步阐明，靶向纳米药物的研究重心已从传统的靶向肿瘤细胞逐渐转向靶向肿瘤微环境，理化因素靶向策略亦与之结合，进一步完善了诸如磁场引导下靶向肿瘤微环境的多靶向纳米药物。然而，如何实现不同靶向策略的优势互补，以达成有效靶向，仍待深入探索。同时，肿瘤免疫微环境的研究无疑是解决药物有效性问题的焦点，但PDAC诱导肿瘤免疫逃逸机制复杂，且常用裸鼠模型缺乏有效的适应性免疫，使得相关的纳米药物的体内抗肿瘤实验设计极具挑战。安全性评估是纳米药物临床转化的重要瓶颈。其复杂的结构特征（如粒径、载体材料、表面电荷等）影响药代动力学过程，安全性难以全面评估。此外，纳米药物在血液中易发生聚集沉淀，导致栓塞风险，也是安全评估中必须考虑的问题。另外，现有胰腺癌动物模型无法完全模拟人体内环境，基于动物模型获得的理想结果能否直接应用于临床仍有待验证。能否有效解决上述问题，将是纳米药物靶向治疗PDAC能否取得突破的关键。