引言

系统性硬化症（Systemic sclerosis，SSc）是一种罕见的自身免疫性风湿病和结缔组织病，其特征是皮肤、血管和内脏器官等多个系统发生纤维化^[1]。虽然SSc的患病率相对较低，估计全球为每百万人50至300例，泰国为每百万人240例^[2]，但其对个人和医疗系统造成了巨大负担。SSc患者的临床进展和远期预后差异很大。在自身免疫性风湿病中，SSc以较高的疾病特异性死亡率和严重并发症发生率而著称^[3]。SSc可导致多种严重并发症，包括间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、肺动脉高压（pulmonary hypertension，PHT）、肾危象和严重的胃肠道受累，均会导致病死率增加、频繁住院和大量医疗花费^[4,5]。SSc的不可预测性和快速进展性为早期发现和管理带来了巨大挑战。

硬皮病可分为局灶型和系统型；SSc进一步细分为局限性皮肤受累型（Limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc）和弥漫性皮肤受累型（Diffuse cutaneous systemic sclerosis, dcSSc）亚类。它可以表现出各种临床特征，特别是早期征象，包括手指肿胀及腊肠指、肌肉骨骼炎症、全身症状、硬皮病肾危象、肺高压和雷诺现象^[2,3]。发现极早期SSc可能具有挑战性，因为它可表现为雷诺现象、腊肠指、特异性自身抗体以及毛细血管镜下观察到的微血管变化，而目前尚缺乏可靠的诊断生物标志物^[6]。尽管2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿联盟（EULAR）的分类标准较1980年ACR标准提高了敏感性，但仍有部分表现出SSc早期征象的患者不符合2013年ACR/EULAR的分类标准^[8]。

SSc是继系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）后，结缔组织病中第二常见的住院原因^[4]。 SSc患者中感染相关疾病占住院的大多数（60%），其中肺炎、心脏问题、周围血管疾病和PHT是最常见的原因^[5,9]。性别、种族、指端溃疡、心功能障碍、ILD和PHT等多种因素与紧急住院和死亡率均相关^[10,11]。

然而，观察发现住院后确诊为SSc的患者通常已经表现出晚期临床特征和并发症。延迟转诊的病例往往涉及心肺问题和关节挛缩，这些与高死亡率密切相关，尤其是由ILD引起的死亡。目前，尚无数据明确非确诊 SSc 患者入院时的常见表现症状。因此，亟需进一步研究来识别这些症状，以促进 SSc的早期诊断和治疗。

我们的目标是定义在泰国一家三级医疗中心住院期间首次确诊SSc患者的初始临床特征、诊断过程和预后。本研究可能有助于提高对SSc的早期识别和诊断。了解这些早期表现和诊断过程将使临床医生能够更迅速地识别疾病，从而实现更早的干预并改善患者预后。此外，从本研究中获得的见解可以为制定当地指南提供参考，并提高医疗专业人员的意识，最终有助于在类似环境下改善疾病管理。

方法

我们对2016年1月至2023年7月期间在泰国孔敬大学Srinagarind医院住院期间诊断为SSc的成年患者进行了一项回顾性研究。入组标准为：专门转诊进行SSc评估的患者，或因其他原因入院期间偶然发现SSc特征的患者。排除了住院前已在Srinagarind医院门诊部诊断为SSc的患者。分别从信息技术处和健康信息管理部调取并提取了目标人群的电子病历和纸质病历数据。数据纳入研究之前，诊断结果由风湿病专家进行了审核和验证。回顾了住院期间确诊患者的临床表现。收集的数据包括人口统计学、住院指征、住院期间的主要诊断、SSc的临床特征及发病时间、实验室数据、胸部 X线、高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography，HRCT）、超声心动图、肺功能测定（如果已进行）检查结果、血清学结果、住院期间的操作如手术、右心导管检查（如果已进行）、住院时间、患者状态以及死因（如果死亡）。

主要目的是诊断SSc伴或不伴相关并发症而住院的患者归为“SSc入院组”。因其他诊断住院但在住院期间随后确诊为SSc的患者归为“非SSc入院组”。

操作性定义

SSc的诊断基于2013年ACR/EULAR分类标准^[7]。根据LeRoy等人的标准，SSc被进一步分为lcSSc或dcSSc亚类^[12]。疾病发作定义为除雷诺现象外第一个症状的出现。确诊前的症状持续时间计算为确诊日期与发病日期之间的时间间隔。指端溃疡是指位于手指掌侧的疼痛、边界清晰、剥脱的区域^[13]。手部畸形是指指关节持续的屈曲挛缩，导致爪状外观^[14]。当HRCT检测到间质纤维化时诊断为ILD。肺动脉高压 (PAH) 的确诊标准为：经右心导管检查证实，静息状态下平均肺动脉压 (mPAP) 超过 20 mmHg，且肺动脉楔压≤15 mmHg 且肺血管阻力≥3 Wood 单位^[15]。继发于ILD的PHT 特征为mPAP在20.0 至34.9 mmHg 之间，且用力肺活量低于70%，第一秒用力呼气量低于预测值的60%，或HRCT显示肺实质受累超过 20%^[16]。当出现与SSc相关的胃肠道症状，如食管吞咽困难、烧心或反流时，判定为食管受累^[11]。胃部受累以早饱或呕吐症状为标志^[17]。肠道受累通过存在腹泻、腹胀、吸收不良、便秘或肠梗阻/假性梗阻证据来识别^[11]。当左心室射血分数≤50% 时记录为心肌受累^[18]。硬皮病肾危象的指标包括以下任一：血清肌酐快速且进行性升高、突然发作的高血压和/或微血管病性溶血性贫血^[19]。肌肉骨骼疾病定义为存在肌炎（伴有近端肌无力和CK 升高的炎症性肌病）、腱摩擦音或炎性关节炎^[20]。高血压亚急症和急症分别定义为收缩压≥180 mmHg 和/或舒张压≥120 mmHg，不伴有和伴有急性靶器官损害^[21]。动力障碍定义为在无机械性梗阻的情况下，出现提示神经肌肉动力紊乱的胃肠道症状，包括吞咽困难、早饱、腹胀、腹泻或便秘^[22]。

统计学分析

分类变量的描述性数据以比例或百分比表示，连续变量的描述性数据以平均值± 标准差 (Standard deviation, SD) 或中位数及四分位距 (Interquartile range, IQR) 表示 。对SSc相关住院组与非 SSc 住院组患者进行了临床对比。分类数据采用卡方检验或 Fisher 精确检验进行对比；连续数据则根据适用情况采用t 检验 或 Mann-Whitney U 检验进行分析。计算住院死亡率及其 95% 置信区间 (95% Confidence interval, 95% CI)。统计学显著性设定为 P<0.05。所有统计分析均由 STATA 16.0软件完成（美国德克萨斯州大学城StataCorp）。

结果（Results）

本研究共纳入35名住院SSc患者进行分析。平均年龄为60.4 岁（SD 12.8），60.0%为女性。大多数患者（24例，68.6%）属于非SSc入院组。dcSSc 是最常见的亚类（74.3%），其次是lcSSc（17.1%）。主要的病理性受累为SSc相关器官受累（29例，82.9%）。常见的住院指征包括心包积液（8例，22.9%）、进展性 PHT（6例，17.1%）和进展性ILD（5例，14.3%）。在8名心包积液患者中，5名（75%）患有大量积液并接受了心包开窗手术。关于SSc的临床特征，皮肤增厚是最常见的表现（20例；57.1%），而ILD（8例；22.9%）和PHT（7例；20.0%）是主要的心肺并发症。血清学方面，57.1%的患者抗拓扑异构酶 I 抗体阳性。纳入患者的特征如表1所示。

表1 入组患者特征

*一名患者患左心衰及肺炎，一名患者患进展性ILD和心包积液，一名患者患心包积液和肾危象，一名患者患心包积液、肾危象、左心衰和胸腔积液。SD: 标准差; SSc: 系统性硬化症; mRSS: 改良Rodnan皮肤评分; ILD: 间质性肺疾病; PHT: 肺动脉高压; IQR: 四分位距。 

比较SSc入院组与非SSc入院组的临床特征显示，两组在年龄、症状持续时间或性别方面无显著差异。dcSSc在两组中均是主要亚类（分别为90.9% 和66.7%）。尽管非SSc入院组中dcSSc的比例高于“SSc入院组”，但差异无统计学意义。

SSc入院组住院原因中，进展性ILD（27.3% vs. 8.3%）和心包积液（36.4% vs. 16.7%）较非SSc入院组更常见，尽管差异无统计学意义。在非SSc入院组中，大多数心包积液归因于潜在的 SSc 相关浆膜炎或肺动脉高压。除一名患者合并感染性心包炎外，其余所有患者根据积液分析和临床病程均符合SSc相关炎症性渗出。相比之下，进展性PHT、肾危象和肌肉骨骼受累在非SSc入院组中往往比另一组更频繁，但差异并不显著。两组之间唯一具有统计学意义的差异是胃肠道受累（9.1% vs. 16.7%，P=0.02）。两组间的其他临床表现及血清学结果均具有可比性，未观察到统计学显著差异（表2）。大多数SSc入院组患者（63.6%）先就诊于全科医生，然后被转诊至风湿科；而近60%的非SSc入院组患者在转诊至风湿科之前曾就诊于全科医生、心脏科医生、呼吸科医生和肾内科医生。因非SSc相关原因住院的患者住院时间略长于SSc入院组，且住院费用随住院时间延长而增加，但差异无统计学意义（表2）。

所有SSc入院组患者均好转出院，而另一组中有两名患者死亡。一名患者是75岁dcSSc的女性表现为心包积液，她入院后10天因心衰去世。另一名患者是52岁SSc重叠多发性肌炎的男性，入院后28天因泌尿系感染休克去世。

表2. SSc入院组与非SSc入院组的临床比较

讨论（Discussion）

本回顾性研究旨在确定在泰国一家三级医疗中心住院期间确诊SSc患者的临床特征和初始表现。大多数患者（68.6%）是在因与SSc无关的疾病入院期间首次确诊的，而不是直接因SSc并发症住院。这一发现与之前的研究一致，SSc，尤其是早期，在门诊和转诊环节经常被忽视，导致诊断延迟，直到出现更严重的、需要住院的并发症^[6,10]。

尽管SSc入院组的比例较低，但该组中dcSSc的比例很高，且伴有显著的心肺受累和典型的血清学特征。这与Distler等人的研究一致，该研究显示dcSSc患者常出现延迟就诊，许多患者在出现症状长达一年后才寻求治疗^[23]。该项对六个国家（英国、法国、德国、意大利、西班牙和美国）共84 名医生进行访谈，评估真实世界的临床实践中dcSSc患者如何转诊、诊断、治疗并随诊。研究揭示初级保健提供者对dcSSc诊断的认识水平参差不齐。在某些情况下，初始症状未被认为严重到需要就医，从而导致转诊和治疗的延迟。我们的结果表明，当患者最终被转诊到我们的三级中心并诊断为SSc时，他们已经处于疾病的晚期并需要住院治疗。提高早期发现和转诊效率可以显著降低这些患者发生不可逆并发症和长期残疾的风险。此外，提高初级保健专业人员的意识可能有助于加快诊断、改善患者预后，并最终降低管理晚期疾病相关的医疗成本。

本研究纳入人群平均年龄为60.4岁，女性为主（60%），这与全球和亚太流行病学数据报告SSc在40-60岁女性中多见一致^[24,25]。dcSSc的高比例（74.3%）超过了西方队列通常报告的水平（35–55%^[26,32]），但与亚洲其他基于医院人群的研究数据相符^[5,25]，这些研究显示住院人群中 dcSSc 占比更高^[5]。此外，住院SSc人群中抗拓扑异构酶Ⅰ抗体的阳性率较高（57.1%），该抗体通常出现在 dcSSc 亚类中；而抗着丝点抗体的频率较低（22.9%），符合其与lcSSc的关联。抗拓扑异构酶Ⅰ抗体已知与 SSc 的不良预后相关^[33,34]。这些发现表明，我们的医院作为三级中心，存在转诊和选择上倾向于更严重和复杂的病例的偏倚。以更具侵袭性且与更早、更严重器官表现相关的dcSSc及抗拓扑异构酶Ⅰ抗体阳性患者为主。这可能既反映了转诊偏倚，也反映了亚洲人群中更具侵袭性的疾病特征。

心血管和肺部并发症是常见的住院临床特征，与既往研究一致^[5,35]。其中，心包积液是本研究中最常见的住院指征（22.9%）。超声心动图可在约15%的SSc患者伴无症状的心脏受累中报告心包积液^[36,37]；然而，有症状的心包炎或心脏压塞较为罕见^[38]。心包积液也很少被报道为 SSc 患者的首发表现^[39]，且在该人群中因心包受累而需要住院的情况并不常见^[40,41]。一旦因心包积液住院，积液通常量大或具有临床意义，需要通过心包开窗等手术和/或特殊治疗来评估病情性质并加以控制^[41]。在SSc患者中，大量心包积液有时可作为潜在PHT的初始临床表现^[42]。这或许可以解释为何本研究中患者中同时具有高比例的心包积液和进展性PHT。

以循环和呼吸系统受累为主，以及ILD和PHT等并发症，反映了这些系统最容易因临床急性失代偿或继发肾功能损害、心力衰竭等并发症而诱发住院。与门诊队列中雷诺现象通常为首发症状不同^[6]，本研究中许多患者入院时并未报告或记录雷诺现象。通过病历回顾，只有在入院记录或病史中明确记载时才会记录雷诺现象，因此由于回顾性数据的局限性，其发生率可能被低估。此外，由于大多数住院患者存在急性并发症，血管病变可能不是临床关注的重点。这可能反映了社区识别的延迟，以及患者通常只有在发展到晚期器官受累后才入院的事实。此外，血管病变通常遵循更缓慢的病程，使得这类症状不太可能直接导致住院。

在主要诊断方面，呼吸系统症状略为常见，其中SSc入院组因进展性ILD 住院的病例（27.3%）多于非SSc入院组。胃肠道（GI）受累在非SSc入院组中显著更高（16.7% vs. 9.1%，P = 0.02）。这可能表明SSc的GI症状常被归因于胃食管反流病（GERD）等常见疾病，从而导致诊断延迟^[43]。肾危象和肺炎在非SSc入院组中更为频繁，提示SSc在并发症出现前可能一直未被识别^[44]。肌肉骨骼疾病和高血压危象总体上并不多见，但仅见于非SSc入院组，表明特定症状在SSc确诊前更容易被错误归类^[45]。

本研究强调，新诊断为SSc的住院患者最常表现为dcSSc及晚期器官受累，尤其是心脏和肺部受累。内科和外科病房的临床医生应对SSc保持高度警惕，特别是对于患有不明原因多系统疾病（心脏、肾脏和呼吸系统）且具有相符血清学标记物或皮肤表现的患者。抗拓扑异构酶Ⅰ抗体阳性占主导地位，支持了其在怀疑存在进展性肺部或心脏受累病例中的诊断价值。 

大多数患者根据其主要临床表现咨询了全科医生或非风湿科的其他专科医师，即使已出现确定的SSc临床特征。首诊医生起着关键作用，因为诊断错误或欠佳的临床决策可能会延迟适当的治疗并恶化患者预后。根据我们的观察，因其他诊断住院并随后确诊为SSc的患者通常由全科医生接诊。此外，非SSc入院组的住院时间略长于SSc入院组，且住院费用随住院时间延长而增加。这些发现表明，SSc以外的临床表现导致了评估和治疗的延迟，和/或导致了不良预后。

我们的研究有几点局限性。首先，回顾性设计存在数据缺失或不完整的风险，特别是对于入院前未详尽记录的特征。许多患有危及生命的内脏并发症的住院患者其皮肤增厚记录不全，尽管他们根据其他特征符合dcSSc的分类标准。其次，转诊和选择偏偏倚可能使队列倾向于更严重或更晚期的 SSc。最后，样本量（n=35）相对较小，限制了亚组分析的统计效力，这在罕见病研究中较为常见。本研究为单中心且基于医院开展；因此，它不能反映社区中更广泛的SSc人群，特别是无需住院的lcSSc亚类或症状较轻的患者。尽管由于首次住院诊断SSc的罕见性导致样本量有限，但我们的发现与报告诊断时已处于晚期病程的其他医院队列是一致的。我们在表3中添加了关键研究的汇总比较，以将本研究结果与既往关注SSc初始临床表现的研究联系起来。未来的研究应包含汇总的多中心数据集或国家登记系统，以增强统计效力并提高普适性。

表3 本研究与以往关注系统性硬化症（SSc）初始临床表现的研究之比较汇总

dcSSc，弥漫皮肤型系统性硬化症；PHT，肺高血压；ILD，间质性肺疾病；VEDOSS，系统性硬化症极早期诊断

本研究的优势在于其独特的方法，通过专门调查在住院期间首次获得SSc 诊断患者的初始临床特征和预后，解决了关键的知识空白。通过排除已在门诊确诊的患者，本研究维持了一个针对性的队列，提高了与住院新诊断病例临床表现和预后相关的研究精确度。这些发现可能有助于改善患者护理，并为针对初级保健和内科医生的教育工作提供指导。

我们建议未来的研究应包含多中心和前瞻性数据，以捕捉更广泛的住院首次诊断SSc事件，并研究初始表现和确诊时间如何影响不同人群的预后。需要评估早期诊断存在的障碍、新兴生物标志物或影像学的应用，以及教育干预对及时转诊和诊断影响的研究。最后，比较在医院和门诊确诊患者的生存率、长期器官功能和医疗服务利用情况的研究，可以进一步明确最佳医疗照护路径。基于研究目标和发现，我们提出了一项针对因非SSc诊断或不明原因多系统受累入院患者的诊断路径，见图1。

图1 拟定的因非SSc诊断入院或存在不明原因多系统疾病住院患者的诊断路径。

ANA，抗核抗体；CK，肌酸激酶；CRP，C反应蛋白；ESR，血沉；HRCT，高分辨计算机断层扫描；ILD，间质性肺疾病；PHT，肺高血压；SSc，系统性硬化症。

结论

对于我们三级中心的许多患者而言，SSc是在住院期间首次被识别的，且往往已处于器官受累的晚期阶段。这些观察结果强调需要在门诊和初级保健机构中提高对SSc的认识并进行更早的识别。无论住院是因为初始SSc诊断还是因其他原因随后确诊SSc，大多数患者在入院时已患有严重疾病和严重的器官受累，尤其是dcSSc、ILD和心肺并发症。这些发现突显了提高意识和进行严密临床监测对于早期检测SSc的重要性，特别是对于患有不明原因多系统受累的患者。早期识别和转诊策略，以及改善初级保健水平的诊断资源，对于预防疾病进展和降低住院率至关重要。需要进一步开展大规模、前瞻性的多中心研究，以确认这些模式并制定旨在促进早期诊断和改善SSc患者在医院及社区环境中预后的干预措施。