引言

弥漫性肺泡出血（Diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是一种严重且常危及生命的肺部并发症，起源于肺微循环，常见于全身性风湿性疾病，伴有极高的发病率和死亡率^[1]。DAH是一种独特的临床病理综合征其特征是肺微循环出血，包括肺泡毛细血管、小动脉和小静脉。临床上，DAH表现为咯血、贫血、弥漫性肺部浸润和急性呼吸衰竭。诊断依据是在组织病理学证实肺泡内存在红细胞、纤维蛋白或含铁血黄素巨噬细胞^[2]。DAH与多种免疫和非免疫疾病相关，其中系统性红斑狼疮（systemic lupus Erythematosus，SLE）、肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis）和显微镜下多血管炎（Microscopic polyangiitis）是最常见的导致DAH的自身免疫性疾病^[3]。非免疫原因包括气压伤、感染、吸入性损伤、左心室功能障碍、肾衰竭、瓣膜疾病等等。风湿性疾病中DAH的发生标志着疾病活动度升高或特殊疾病表现，若不能及时识别和治疗，将导致危及生命的急性呼吸衰竭和死亡^[4]。虽然DAH被认为与多种风湿性疾病相关，但现有文献在很大程度上局限于个案报告、小规模队列和特定疾病的综述。目前仍然缺乏整合不同自身免疫性疾病中流行病学、临床病理模式、诊断策略、治疗方法和结局的全面综述。我们的综述通过纳最近研究进展来弥补这一不足，包括高分辨率成像生物标志物、对不同组织病理学亚型的见解，如毛细血管炎对比单纯性出血，以及传统激素和环磷酰胺外的新兴免疫调节疗法。我们还强调了先前综述中代表不足的特殊临床背景，如妊娠、儿科患者和感染相关的DAH等。通过汇集这些不同角度的研究，本工作为风湿性疾病相关DAH的早期识别、个体化管理和未来研究方向提供最新的且临床相关的框架。

搜索策略

我们进行了全面的文献搜索，以纳入系统性风湿性疾病背景下DAH的相关研究。我们使用关键词和MeSH词系统地搜索了目前的主流数据库，包括PubMed（MEDLINE，2014年至今）、Scopus和Embase。使用了以下搜索词：“弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage）”、“DAH”、“肺出血（pulmonary hemorrhage）”，并结合疾病特定术语，如“系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）”、“SLE”、“（ANCA相关性血管炎）ANCA-associated vasculitis (AAV)”、“（显微镜下多血管炎）microscopic polyangiitis”、“（肉芽肿性多血管炎）granulomatosis with polyangiitis”、“（Goodpasture综合征，抗肾小球基底膜病）Goodpasture syndrome”、“（抗磷脂综合征）antiphospholipid syndrome（APS）”、“（系统性硬化症）systemic sclerosis”、“（类风湿关节炎）rheumatoid arthritis”、“（混合性结缔组织病）mixed connective tissue disease (MCTD)”。逻辑运算符（AND/OR）被用于最大化敏感性和特异性。MeSH 词条包括：“（肺出血）Pulmonary Hemorrhage”、“（血管炎）Vasculitis”、“（自身免疫性疾病）Autoimmune Diseases”、“（风湿性疾病）Rheumatic Diseases”、“（系统性红斑狼疮）Systemic Lupus Erythematosus”和“（抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎）Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis”。

此外，通过手动搜索Google Scholar、PubMed Central和ScienceDirect，以及关键综述文章的参考文献，确定了额外文章以增强覆盖范围。选择过程涉及最初的标题筛选以及摘要和全文审查。如果研究经过同行评审、在过去10年内以英文发表，并专注于风湿性疾病DAH的临床表现、诊断或管理，则予以纳入。排除标准包括社论、评论、非英文出版物以及缺乏相关临床数据的研究。两名独立的研究者执行了筛选和数据提取，分歧通过讨论或咨询三名研究者解决。这种结构化的方法确定了高质量证据，从而为本叙述性综述提供参考。

弥漫性肺泡出血的病理生理学

DAH的特征是血液从肺微循环，主要是肺泡毛细血管、小动脉和小静脉，外渗到肺泡空间。这一过程并非起源于较大的气道或局灶性肺病变，从而将其与肺部出血的其他原因区分开来^[5,6]。DAH的典型临床表现为包括咯血、胸部影像学新发浸润影和贫血的三联征；然而，咯血在很大比例的病例中是不存在的，这突显了整合放射学和实验室检查结果以确立准确诊断的重要性。DAH发病机制的中心事件是肺泡-毛细血管界面的损伤，特别是基底膜损伤，导致血管通透性增加和毛细血管渗漏。这种损伤可能由免疫介导的炎症或直接血管损伤驱动。在自身免疫性风湿性疾病的背景下，失调的免疫激活起着关键作用。常被称为“细胞因子风暴”的高炎症状态导致中性粒细胞的招募和激活，释放中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil extracellular traps，NETs）、溶解酶、组蛋白和其他促炎介质，如损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMPs）^[7,8]。这些因素使内皮损伤持续存在并放大局部组织破坏。

系统性地，潜在的免疫病理在不同风湿病中存在差异。在ANCA相关性血管炎中，小血管坏死性血管炎直接损伤肺泡毛细血管。在SLE中，免疫复合物沉积和补体激活导致毛细血管炎和肺泡通透性增加。相比之下，尽管血管炎也可能参与其中，APS相关的DAH通常源于血管阻塞导致的微血栓形成和继发性出血。这些机制差异影响临床表现和治疗方法，突显了疾病特定评估的重要性。随着肺泡微血管受损程度增加，红细胞漏入肺泡空间，损害气体交换并导致低氧血症。若不能及时识别和治疗由此产生的肺泡内血液积聚，可迅速进展为呼吸衰竭^[9,10]。

DAH有三种主要模式（图1所示）：（1）肺毛细血管炎是最常见的模式，特征是中性粒细胞浸润到肺泡间质。这导致血管损伤或坏死，以及随后肺泡上皮和毛细血管内皮细胞结构完整性的丧失^[6]。它与全身性血管炎和各种风湿性疾病密切相关。（2）单纯性肺出血：特征是出血进入肺泡空间，而没有明显的炎症或潜在肺结构的破坏。这可能由抗凝治疗、特发性肺源性及二尖瓣狭窄引起^[5]。（3）弥漫性肺泡损伤：特征是肺泡壁水肿以及透明膜的形成。它通常与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、结缔组织病（包括 SLE）、某些药物和感染有关^[5]。

图1 弥漫性肺泡出血的病生理机制。Patil, H. (2025). Pathophysiology of Diffuse alveolar Hemorrhage. 使用BioRender制作。https://BioRender.com/e7tujpf.

风湿性疾病中的DAH

系统性红斑狼疮

SLE中DAH的主要病因被认为是免疫复合物在肺泡毛细血管内的沉积，导致补体激活和炎症。可表现为肺毛细血管炎或单纯性出血^[11]。DAH的风险因素包括活动性狼疮性肾炎、高疾病活动度(高SLEDAI评分)、低补体水平、抗磷脂抗体阳性（特别是狼疮抗凝物和IgG型抗心磷脂抗体）、神经精神狼疮、血小板减少和C反应蛋白升高。一项由González-Treviño进行的纳入9项研究、7746名SLE患者的荟萃分析发现，SLE中DAH的发生率为2.1%^[11]。在大多数患者中，DAH发生于SLE确诊后，但它也可能是疾病的首发表现。许多SLE患者也患有继发性抗磷脂抗体综合征（Anti-phospholipid antibody syndrome，APLA），这也可能导致DAH^[12,13]。SLE-DAH的血清学检查通常可见高滴度自身抗体和活动性肾炎表现^[14]。组织学上描述了两种主要模式：肺毛细血管炎，通过光镜下的炎症浸润和血管壁损伤易于识别；和单纯性肺出血（Bland pulmonary hemorrhage，BH），后者发生时没有明显的炎症变化。有趣的是，在一项研究中，73% 的狼疮相关DAH患者表现为BH，而没有毛细血管炎或肺实质的细胞浸润。值得注意的是，毛细血管炎患者和BH患者间没有观察到临床或影像学差异^[13]。单纯性出血病例的电子显微镜检查揭示了微小的内皮异常，支持了在没有明显炎症的情况下出血的微血管基础^[15,16]。

另一项针对三级医疗中心住院患者的回顾性研究报告，1541名SLE患者中DAH的发生率为0.52%^[17]。在儿童中，DAH是SLE的一种罕见但严重的并发症。急性肺出血是肺部受累最严重的形式之一，发生在不到5%的SLE患儿中。Chang等人发现呼吸困难是最常见的表现，其次是咯血^[11]。其他表现特征包括咳嗽和低氧血症^[18]。Kazzaz等人的在美国进行的队列研究发现SLE中的血小板减少也可能提示DAH^[19]。

抗磷脂综合征（Antiphospholipid Syndrome，APS）

APS中的DAH源于肺微血管系统中微血栓的形成和/或由抗磷脂抗体（Antiphospholipid antibodies，aPL）诱导的肺毛细血管炎。它是APS的一种罕见但严重的临床表现，既往研究报告的患病率为2%-12%^[20]。在灾难性APS中，约12%的患者发生DAH^[21]。危险因素包括血栓事件史、不良妊娠史以及合并其他自身免疫性疾病如SLE。虽然APS中的肺高血压主要是慢性肺血栓栓塞和血管病变的结果，但无栓塞疾病的DAH也可能导致肺高血压^[22,23]。发病机制包括aPL诱导的内皮激活、微血管血栓形成和补体激活。DAH有时可能是APS的首发表现，发生在既往未诊断APS的个体中。DAH的常见症状包括咳嗽、呼吸困难、发热、咯血-低氧血症和贫血^[24]。胸部影像学显示弥漫性肺泡浸润。持续的出血发作可导致轻度至中度间质纤维化和限制性肺病。支气管镜配合支气管肺泡灌洗可证实肺泡出血，检测抗磷脂抗体对于确认诊断至关重要^[25]。

ANCA相关性血管炎（ANCA-associated Vasculitides，AAV）

AAV中的DAH主要由肺毛细血管炎所致，其特征是中性粒细胞浸润和肺泡毛细血管损伤，通常由抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）介导，特别是肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis，GPA）中的PR3-ANCA和显微镜下多血管炎（Microscopic Polyangiitis，MPA）中的MPO-ANCA。危险因素包括遗传易感性和感染或毒素等环境诱因^[5]。预先存在的呼吸道疾病也可能增加风险。与其他风湿性疾病相比，DAH在AAV中的发生率更高。Mahajan等人报道GPA中的DAH的患病率为7%-45%^[24]，MPA中为10%-55%^[9,25]。AAV领域规模最大的研究PEXIVAS试验报告，纳入患者中27.1%患有DAH^[26]。最近一项针对133名AAV患者的单中心研究显示，AAV中DAH发生率为31.5%，其中MPA中的患病率（37.05%）高于GPA中的患病率（15.5%）^[27]。Kaneshita等人发表的一项回顾性队列研究发现，在123名MPO-ANCA阳性的MPA患者中，30%患有DAH^[28]。AAV中DAH的临床表现各异，从数天或数周内发展的亚急性全身症状如发热、不适、厌食和关节痛，到迅速进展为严重呼吸衰竭^[29]。识别到的DAH危险因素为年龄、血细胞计数和血尿^[30]。肺泡-毛细血管界面完整性的破坏，导致肺内皮或上皮细胞受损以及红细胞进入肺泡腔，进而导致血红蛋白（Hb）降低^[31]。大多数伴有DAH的AAV病例也合并肾脏受累，镜下血尿和蛋白尿分别占97%和79%^[25]。这还会导致促红细胞生成素产量减少，从而导致Hb水平降低^[32]。

此外，上呼吸道症状如鼻窦炎和鼻溃疡在GPA中经常遇到。胸部影像学显示弥漫性双侧浸润。支气管镜配合BAL可证实肺泡出血，且ANCA检测（PR3和MPO）对于诊断至关重要^[31]。常见被认为会诱发AAV的药物包括丙硫氧嘧啶、肼屈嗪、柳氮磺吡啶、抗肿瘤坏死因子α制剂、D-青霉胺和米诺环素^[33]。混杂入左旋咪唑的可卡因也被证明与ANCA的产生有关^[34]。约 50%的此类患者表现出MPO-ANCA和PR3-ANCA同时阳性^[35]。

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）

RA中的DAH很少见，常与血管炎或毛细血管炎相关，如见于韦格内肉芽肿、Goodpasture综合征、胶原血管病、显微镜下多血管炎和孤立的寡免疫肺毛细血管炎，或见于二尖瓣受累患者的单纯性出血、抗凝剂过量使用、或由于药物和毒素引起。个案报告还描述了接受依那西普（Etarnacept）和胺碘酮（Amiodarone）治疗的RA患者出现DAH^[36,37]。虽然系统性血管炎通常与肺毛细血管炎相关，但它也可以在不累及其他器官系统的情况下存在。Osman等人的对这一现象进行了报道，并对其他现有案例进行了综述^[38]。Schwarz等人描述了3例诊断为RA的患者，肺活检报告有DAH和毛细血管炎，尽管没有任何相关的全身性血管炎或ANCA阳性表现^[39]。极少数情况下，DAH可以是RA的首发特征，预后取决于肺部受累程度、疾病严重程度和治疗启动时间^[39]。长期医疗需要多学科协作，以最大限度地降低复发风险并优化患者管理。并发症包括呼吸衰竭，严重者甚至死亡。糖皮质激素和免疫抑制剂仍是金标准治疗，并辅以氧疗、支气管扩张剂和机械通气^[40]。

系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）

SSc是另一种DAH可作为罕见并发症的风湿性疾病。SSc相关DAH患者可能表现为非特异性症状如胸痛、咳嗽和呼吸困难^[41]。它可能与毛细血管炎、全身性血管炎或单纯性肺出血有关，也可能作为没有相关过程或条件的孤立事件发生。SSc中的DAH可进展为急性呼吸衰竭，需要及时干预。SSc的病因可涉及毛细血管炎、全身性血管炎或单纯性肺出血。它还可能与硬皮病肾危象相关^[41,42]。首例SSc相关DAH由Kallenbach等人在1977年报道^[43]。此后仅有极少数病例报告。SSc相关DAH初始症状的非特异性特征突显了对出现新发或恶化呼吸系统主诉的SSc患者保持高度警惕的重要性，即使患者无咯血表现。

炎症性肌病（Inflammatory Myopathies）

多发性肌炎（Polymyositis，PM）和皮肌炎（Dermatomyositis，DM）是罕见但公认的DAH病因，文献仅有少量报道^[24-26]。这些炎症性肌病通常表现为肌肉疼痛、近端肌无力、肌肉酶（如肌酸激酶）升高，大多数病例中存在自身抗体，如抗Jo-1或其他肌炎特异性自身抗体。无肌病性皮肌炎（Amyopathic dermatomyositis，ADM）这一缺乏典型肌肉受累的DM形式也被报道与DAH相关^[44,45]。

受累患者肺活检组织病理显示中性粒细胞性血管炎和肺泡隔浸润。在一些病例中观察到机化性肺炎（Organizing pneumonia，OP）与DAH并存。然而，目前尚不清楚OP是潜在血管炎的初始表现，还是继发于炎症过程，如血管炎或肺泡内出血。80%–90%的患者中最常见的表现是肺毛细血管炎^[46]。它包含血管炎，其中中性粒细胞浸润毛细血管壁引起坏死，导致血液从血管漏出至肺泡腔。此外，弥漫性肺泡损伤（DAD），以透明膜形成和纤维化改变为特征，亦存在于部分DM患者中，表明存在严重的肺损伤。此外，有报道一名同时患有DM和系统性硬化症的患者中存在血栓性微血管病（thrombotic microangi opathy，TMA），进一步增加了这些疾病中DAH病理生理学的复杂性。必须强调的是，虽然炎症性肌病与DAH的关联仍然罕见，但这些案例说明了管理具有多系统受累的风湿性疾病的复杂性，在这种情况下，肺部也可能受到免疫介导损伤的严重影响。表1总结了风湿性疾病中DAH的众多病例报告和综述。

表1 风湿性疾病中弥漫性肺泡出血 (DAH) 的病例报告及综述总结

本表总结了在一系列系统性自身免疫性及炎症性风湿病中关注DAH发病率、临床表现及结局的代表性研究和病例报告。DAH，弥漫性肺泡出血；SLE，系统性红斑狼疮；AAV，ANCA相关性血管炎；MPA，显微镜下多血管炎；GPA，肉芽肿性多血管炎；EGPA，嗜酸性肉芽肿性多血管炎；APS，抗磷脂综合征；aPL，抗磷脂抗体；RA，类风湿关节炎；SSc，系统性硬化症；PM，多发性肌炎；DM，皮肌炎；ANA，抗核抗体；MPO，髓过氧化物酶；ESRD，终末期肾脏病。

特殊情况：妊娠、儿科及感染相关DAH

妊娠和儿科代表了独特的临床背景，风湿性疾病中的DAH在其中构成了额外的诊断和治疗挑战。在孕妇中，DAH可能与SLE活动或APS相关，其母胎合并症出现率显著高于非妊娠人群。研究强调了对此类人群重症医疗的需求、更高的早产率以及母体疾病活动度的恶化。因此，管理需要仔细平衡母体稳定与胎儿安全，高剂量糖皮质激素是需立即启动的基本疗法，静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换以及选择性使用妊娠期较安全的免疫调节剂常被用作激素减量药物或存在细胞毒药物使用禁忌时的挽救方案。在APS中，由于血栓形成和出血风险的冲突，这些选择变得更加复杂，需要个体化的抗凝、免疫调节和血浆置换方案^[47,48]。在儿科患者中，DAH罕见但往往严重，呼吸衰竭和死亡率高于成人，这突显了在出现不明原因贫血或低氧血症时提高警惕和早期支气管镜检查的必要性^[49,50]。最近的儿科案例记录了较高的呼吸衰竭率、反复的机械通气需求以及尽管支持治疗取得进展但仍显著的死亡率，强调了早期识别、及时行支气管镜BAL明确诊断以及必要时快速升级免疫抑制或止血治疗的必要性。儿童在咯血前往往表现出不易察觉的体征（缺铁性贫血或不明原因的低氧血症），因此在适当的临床情景下建议降低有创诊断评估的门槛^[51]。此外，结核病、流感和COVID-19等感染可能会诱发或加重风湿病患者的DAH，其机制包括放大全身炎症、恶化短期预后或使免疫抑制治疗复杂化。认识到这些特殊场景对易感人群优化结局和制定治疗方案至关重要^[52-54]。

弥漫性肺泡出血的诊断

风湿性疾病患者DAH的诊断依赖于临床查体、影像学结果、支气管镜BAL 获得的肺泡出血证据以及支持性实验室检验结果的综合判断^[6]。早期准确诊断是及时启动治疗和改善患者预后的关键。（图2）特发性肺含铁血黄素沉着症（Idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一种罕见疾病，特征是反复发作的无明确病因的DAH，在诊断风湿性疾病中的DAH时应予以排除^[44]。DAH是一种临床综合征，具有多种基础病因，可大致分为免疫介导性、非免疫性及特发性。肺毛细血管炎是最常见的组织病理学发现，且常与全身性自身免疫病如血管炎和结缔组织病相关。然而，DAH也可源于弥漫性肺泡损伤、无炎症的单纯性出血、肺血管疾病、感染、药物暴露和移植相关并发症。全面理解潜在原因对于准确诊断和及时管理至关重要。DAH的各种病因总结在表2中^[1]。

图2 风湿性疾病中弥漫性肺泡出血的诊断方法。Patil, H. (2025). Approach to diagnosis of DAH in rheumatic diseases. 使用BioRender制作。https://BioRender.com/kc1ktzb.

表2 DAH病因分类

实验室检验

实验室检验主要用于识别导致DAH的基础风湿性疾病，而非针对该状况本身。血常规（CBC）可显示贫血，反映了血液丢失至肺部。在与活动性炎症如血管炎相关的DAH病例中，可能出现白细胞增多和ESR、CRP等炎症标志物升高^[7]。血小板减少也可能作为出血标记物出现，应予以评估。尿液分析和血清肌酐水平的测定对于评估肾脏受累至关重要，这在导致DAH的许多风湿性疾病如SLE和AAV中很常见。尿液中的蛋白尿、血尿和红细胞管型可提示系统性血管炎或肾小球肾炎。ANA和类风湿因子在原发性血管炎中可能呈阳性，但高滴度和疾病特异性抗体如抗dsDNA抗体、抗SS-A/SS-B抗体、抗核糖核蛋白抗体和抗JO-1抗体，更支持CVD。当考虑Churg-Strauss综合征（CSS）时应检测总IgE。每当SLE在鉴别诊断中时，都应检测补体（C3和C4）^[64]。抗GBM抗体对于识别基础风湿性疾病和估测补体C3和C4水平至关重要，其在SLE等特定疾病中降低。一氧化碳弥散量（DLCO）在反复发作的DAH病例中可能具有一定临床意义，可能观察到伴有DLCO降低的限制性通气障碍，提示肺纤维化。此外，通常进行凝血研究以评估任何潜在的出凝血障碍^[5,6]。

影像学检查

胸部X线通常是首选检查，在大多数患者中显示新发的斑片状或弥漫性肺泡透光度减低；值得注意的是，单侧浸润并非罕见（在一个112名患者的队列中约占11%），且透光度减低可能在出血停止后24–72小时内消失，可能掩盖早期疾病^[65]。然而，在较轻的病例中，这些发现可能缺失或非特异。高分辨率CT（High-resolution CT，HRCT）更加敏感，通常显示磨玻璃影（ground-glass opacities，GGOs），伴有或不伴有实变。在一个支气管镜证实的近期DAH队列中，70.2%的患者出现了GGOs^[5,58]。在DAH的吸收阶段，可能会看到“碎石路”征，即磨玻璃影上叠加小叶间隔增厚。在反复发作DAH的患者中，HRCT还可显示网状影，提示正在演变的间质纤维化。此外，HRCT对于排除咯血或弥漫性肺浸润的其他原因如感染或局灶性肺肿块，具有重要价值^[6,58]。

支气管镜及支气管肺泡灌洗（BAL）

这是确认DAH诊断并排除其他状况，特别是肺部感染，的金标准。在DAH 中，连续灌洗液样本将显示红细胞（RBCs）数量增加，表明来自肺泡-毛细血管界面的活动性出血。BAL液中含铁血黄素巨噬细胞或吞铁细胞的存在比例超过回收细胞数20%，可为既往或慢性肺泡出血提供有力证据^[66]。如果支气管镜和BAL后诊断仍不确定，或需要特定组织病理学诊断来指导治疗，则可能进行肺活检。为了获得更大的组织样本以进行更具体的组织学评估，可能需要电视辅助胸腔镜手术^[7,41,67]。

治疗

药物治疗（Pharmacological）

甲泼尼龙等糖皮质激素往往是DAH的一线疗法。通常采用激素冲击（500–1000 mg/天，连续3天），序贯口服并规律减量。糖皮质激素通过抑制肺部炎症、稳定内皮细胞膜和降低毛细血管通透性发挥作用。免疫抑制剂经常与糖皮质激素联合使用，特别是在伴有毛细血管炎或基础严重风湿性疾病的DAH中。环磷酰胺作为一种强效的细胞毒和免疫抑制剂，仍是重症血管炎和SLE相关DAH诱导缓解的标准方案。对于系统受累，推荐口服泼尼松（1 mg/kg/天）联合口服环磷酰胺（2 mg/kg/天）或静脉环磷酰胺冲击（10–15 mg/kg，每2–3周一次）。肾功能不全患者应使用最小有效剂量，而老年人则应减少剂量以减轻毒性。或者，利妥昔单抗因其良好的安全性可作为一个有效的选择，特别是在ANCA相关性血管炎和SLE，或对环磷酰胺无反应或不耐受中。其他免疫抑制剂包括霉酚酸酯、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，可用于维持治疗或特定疾病指征。在难治性SLE或APS诱发的DAH病例中可考虑使用IVIG。

在严重病例如抗GBM病、ANCA相关性血管炎伴肺肾综合征以及SLE相关的肺毛细血管炎，血浆置换可作为辅助疗法以清除致病性自身抗体和炎症介质。雾化氨甲环酸可作为辅助手段控制肺内出血，而重组活化人七因子 （rFVIIa）已被报道作为对标准干预无反应的危及生命的DAH的挽救疗法，尽管由于潜在的血栓并发症其效用仍不确定。在特定病例中，特别是在结缔组织病相关的DAH中，基于其调节细胞因子驱动的炎症的能力，已探索了托珠单抗等生物制剂。在所有病例中，支持性管理对于优化预后仍至关重要，如感染预防、吸氧和通气支持^[13,58,59]。图3提供了一个全面的DAH治疗方案。

图3 弥漫性肺泡出血（DAH）的治疗流程

支持治疗

支持治疗包括提供额外氧疗，通常通过无创或有创机械通气维持血液中氧气水平。机械通气期间使用的呼气末正压（Positive end-expiratory pressure，PEEP）可能有助于压迫肺毛细血管的出血。肺泡出血导致的贫血需频繁输血。虽然浓缩红细胞输注可以治疗DAH患者的贫血，但它们并不能显著改善组织氧供或氧耗。支气管扩张剂可用于缓解可能存在的任何支气管痉挛或气道狭窄。如果发生低血压，应谨慎给予静脉补液以避免肺水肿的风险^[68]。应纠正任何潜在的凝血功能障碍，如果血小板计数显著降低，应通过血小板输注处理血小板减少，目标血小板计数大于50,000个每微升^[55,69]。

新治疗策略

尽管存在争议，多能干细胞（Multipotent stem cells，MSCs）已被考虑应用于用于多种疾病的治疗，包括移植物抗宿主病和自身免疫性疾病。这些细胞能够增强各种调节性免疫细胞包括调节性T和B细胞，促进抗炎环境^[70]。该疗法在甲泼尼龙的基础上联用，并产生了良好的疗效。在伴有DAH的SLE患者中，观察到氧饱和度改善，且2–3周后肺部浸润影完全消失。其在其他风湿性疾病中的应用仍在探索中^[29]。鉴于传统输血在DAH管理中的疗效有限且存在风险，血栓弹力图（thromboelastography，TEG）和旋转血栓弹力仪（rotational thromboelastometry，ROTEM）等方法作为有前景的工具正受到关注。来自心脏手术患者的研究证据表明，TEG/ROTEM指导的输血方案可以降低死亡率，并减少血小板、红细胞和新鲜冰冻血浆的输注需求。TEG/ROTEM指导的输血可能成为未来管理DAH的一种有价值、针对性强且更安全的方案^[71]。

预后、长期结局及近期研究进展

风湿性疾病导致的DAH患者预后相当严峻，院内死亡率根据病因、出血严重程度以及是否存在其他器官受累，从20%-100%不等^[3]。据报道，在SLE背景下，如果治疗延迟，与DAH相关的死亡率高达85.7%^[71]。对于AAV，DAH患者的第一年死亡率估计在15%到50%之间^[20]。院内死亡率的增加与休克、GFR低于60 mL/min、心力衰竭、低氧血症、aPL抗体以及血浆LDH水平升高有关。长期死亡率的增加因素包括高龄、存在心血管合并症以及需要血液透析的终末期肾衰竭^[3]。需要机械通气呼吸支持也是预后较差的重要指标^[58]。反复发作的肺泡出血可导致长期并发症，如肺含铁血黄素沉着症、肺纤维化，极少数情况下还会出现肺气肿，这可能导致慢性肺残疾^[6]。早期识别和及时治疗有助于提高DAH患者的生存率和长期结局。

目前有正在进行的研究旨在进一步阐明DAH与各种风湿性疾病的关联，并识别可能使患者易患这一严重并发症的特定风险因素。PEXIVAS试验（严重抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎中的血浆置换和糖皮质激素试验）^[26]是一项重要的研究，纳入了严重AAV患者，其中一些患存在需要机械通气的DAH。尽管整个队列的总体结果并未显示血浆置换能显著降低死亡率或终末期肾病，但对DAH患者的亚组分析显示出了可能的获益趋势。

目前的研究也在探索靶向疗法如利妥昔单抗，在风湿性疾病相关DAH中的疗效^[9]。研究者对新型止血剂如肺内凝血酶和重组活化人VII因子，在控制严重DAH出血中的作用表现出兴趣。新兴传染病如COVID-19对基础患风湿性疾病患者DAH发病率和严重程度的影响是一个日益受到关注且正在进行研究的领域^[72]。未来的研究方向可能侧重于针对不同风湿性疾病开发更有效且更具针对性的DAH治疗方法，并提高我们预测哪些患者发生这一严重并发症风险最高的能力。

未来方向

未来的研究应侧重于阐明特定风湿性疾病中DAH潜在的精准分子和免疫机制，识别用于风险分层的早期生物标志物，并通过精心设计的临床试验评估新型免疫调节和靶向生物制剂。还需要协作注册登记和多中心研究，以建立循证指南并改善这一弱势患者群体的长期预后。

结论

本综述强调了DAH复杂的定义、多因素的病理生理学以及与DAH相关的广泛风湿性疾病谱系。它突出了疾病特异性的机制、临床异质性、诊断挑战、治疗策略和患者结局。通过高度的临床警惕、影像学、支气管镜及支气管肺泡灌洗及实验室检验，促进早期诊断，对于早期干预至关重要。尽管治疗有所进展，DAH仍是系统性自身免疫性疾病中的一种危及生命的并发症，具有高死亡率。

在我们的研究中，DAH最常发生在疾病程早期，且很少表现为咯血。即使接受了积极的免疫抑制治疗，总死亡率仍接近50%。我们的发现表明，良好的预后可能取决于及时启动血浆置换，并联合高剂量甲泼尼龙和环磷酰胺静脉冲击。迫切需要完善治疗方案、增强预测工具并追求个体化治疗策略，以改善这些危重患者的预后。