导语

在糖尿病并发症的治疗领域，1型糖尿病（T1D）患者群体长期以来面临着“缺医少药”的窘境。相比于2型糖尿病（T2D）新药的百花齐放，针对 T1D 合并慢性肾脏病（CKD）的大型临床结局试验在过去 30 年里几乎处于停滞状态，临床医生手中除了肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂外，鲜有其他强力武器。

直到非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）——非奈利酮（Finerenone） 的 FINE-ONE Ⅲ 期临床试验取得成功，T1D 肾脏保护治疗才迎来了历史性的突破。该研究证实，非奈利酮能显著降低 T1D 伴 CKD 患者的尿白蛋白肌酐比值（UACR）。

但临床医生在欣喜之余，不可避免地会产生一个现实疑问：

在真实世界中，许多 T1D 患者由于病程长达数十年，或血糖（HbA1c）长期居高不下，肾脏可能早已发生不可逆的结构改变。对于这些“高危且难治”的患者，非奈利酮还能发挥同等效力吗？

近日，国际糖尿病领域知名期刊Diabetes Care重磅发表了 FINE-ONE 试验的一项预设探索性分析，专门针对“基线HbA_1c水平”和“糖尿病病程”这两个关键指标进行了深度剖析。结果显示：

• 非奈利酮的降尿蛋白作用及安全性，在不同血糖控制水平和病程长短的患者中表现出高度的一致性。

长期的流行病学观察早已证实，在 T1D 患者中，HbA_1c 升高和糖尿病病程延长是 CKD 进展和心血管风险增加的独立强预测因子。病程越长，或既往血糖控制越差，患者往往具有更严重的微血管病变基础（如肾小球和肾小管基底膜增厚、系膜扩张）。

在某些糖尿病治疗中，长期疾病负荷往往会导致患者对药物的治疗反应减弱。因此，明确非奈利酮能否在整个 T1D 血糖控制谱和不同病程阶段中保持一致的疗效，具有极其重要的临床指导价值。

该分析基于 FINE-ONE 试验数据，共纳入了 240 名具备基线 HbA_1c 数据的 T1D 伴 CKD 成年患者（平均病程长达 32 年，平均 eGFR 为 58.9 mL/min/1.73 m²）。

研究者将患者按基线 HbA_1c 水平分为三分位数三组（<7.1%、7.1%至8.1%、>8.1%），并按糖尿病病程分为三分位数三组（<25年、25至38年、>38年）进行亚组分析。

在为期 6 个月的治疗后，非奈利酮在整体人群中使 UACR 显著降低了 25%（经安慰剂校正；P=0.0001）。更关键的是，这种保护作用在所有细分亚组中保持一致：

 在 HbA_1c 低、中、高三组中，非奈利酮分别使 UACR 降低了 17%、18% 和 37%。统计学显示，各组间无显著交互作用（P interaction = 0.41），说明疗效高度一致。

图1：FINE-ONE亚组分析：非奈利酮在不同HbA_1c水平患者中的UACR降幅对比图

在病程 <25年、25-38年、>38年的三组中，非奈利酮分别使 UACR 降低了 18%、30% 和 30%。同样未见显著交互作用（P interaction = 0.70）。

图2：FINE-ONE亚组分析：非奈利酮在不同病程患者中的UACR降幅对比图

研究人员指出，虽然统计学上没有显著的交互作用，但从数值上看，HbA_1c 水平更高、病程更长的“高危”患者，其 UACR 降幅甚至在数值上更为明显。这提示，高风险个体至少能从中获得同等（甚至可能更大）的肾脏获益。

此外，治疗期间两组的 HbA_1c 均保持稳定（组间差异仅为 +0.04%，P=0.74），这证明非奈利酮的肾脏保护作用完全独立于其降糖效应。

由于非奈利酮是一种盐皮质激素受体拮抗剂，临床医生在使用时最关注的不良反应通常是高钾血症。同时，对于 T1D 患者而言，任何新药是否会诱发糖尿病酮症酸中毒（DKA）严重低血糖的风险，也是评估的重中之重。数据显示：

这些发现支持了非奈利酮在 T1D 伴 CKD 人群中的血糖和代谢安全性，无论其原本的血糖控制基础如何。

当然，业界专家也指出了该研究的局限性： 

但正如 FDA 等机构认可的理念所言，白蛋白尿的降低是连接短期治疗反应与长期临床获益（肾脏结局改善）的重要桥梁。

FINE-ONE研究提示：对于 1 型糖尿病合并慢性肾脏病的患者，非奈利酮的肾脏保护潜力（降低尿蛋白）并不会因为患者的“病程长”或“血糖控制欠佳”而受到削弱。