二甲双胍是一种 AMPK 激动剂，可激活 AMPK 并抑制 mTOR 通路，并通过下游 AMPK-磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）-c-Jun 及过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC-1α）调节神经兴奋性、离子通道功能与神经保护；亦可增强脑源性神经营养因子（BDNF）表达，并抑制与某些类型癫痫相关的 ETFDH。这些机制在多种动物癫痫模型中被反复证实，提示其可能兼具"减少癫痫发生"与"降低已发癫痫的发作负担"两类作用。

二甲双胍已在 2 型糖尿病和多囊卵巢综合征（PCOS）之外被广泛超说明书用于体重管理，尤其在合并肥胖的非糖尿病人群中处方量持续增长。考虑到癫痫患者肥胖患病率显著高于普通人群（比值比 OR 约 1.28-2.1），且既往小样本随机试验【如结节性硬化症复合体（TSC）患者 MiTS 研究】已提供“二甲双胍可在非糖尿病人群改善癫痫发作”的初步原理验证，本研究团队假设：若二甲双胍的潜在获益真实存在，其作用机制不应依赖血糖调控本身。为排除"治疗糖尿病或减重本身"对结论的混杂，研究以获批的减重治疗——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（tirzepatide、liraglutide、semaglutide）、脂肪酶抑制剂 orlistat 及减重手术——作为活性体重管理对照组。

本研究为基于 TriNetX LIVE 平台全球真实世界数据（RWD）开展的回顾性倾向性评分匹配（PSM）队列研究。该平台覆盖约 2.5 亿患者、19 个国家、超过 130 家医疗机构（HCO），研究于 2026 年 1 月完成数据查询。

研究设立两个独立队列。

队列一（抗癫痫发生）：纳入无糖尿病证据、首次遭遇脑损伤事件（缺血性卒中、颅内出血、颅脑外伤、脑肿瘤）且事件后 3 年内启动二甲双胍或活性体重管理对照治疗的患者共 12,991 例（二甲双胍组 7325 例、活性体重管理对照组 5666 例），来自 170 家 HCO，86% 来自美国；经 1:1 PSM 后，两组各保留约 2529例。

队列二（癫痫症状控制）：纳入无糖尿病证据、正在接受 ASMs 治疗的癫痫患者共 3704 例，在原 ASMs 基础上添加二甲双胍（2085 例）或活性体重管理对照（1619 例），来自 172 家 HCO，88% 来自美国；经 1:1 PSM 后，两组各 847 例，平均年龄约 41 岁、女性约 70%，两组平均体质指数（BMI）均位于肥胖范围（34.2 vs. 35.1 kg/m²，标准化均数差 SMD 0.095）。最常用 ASMs 包括左乙拉西坦（40.5%）、拉莫三嗪（31.4%）、托吡酯和丙戊酸。

无糖尿病证据的三重严格标准：①无糖尿病/糖尿病前期/血糖异常诊断编码；②糖化血红蛋白（HbA1c ）< 5.7% 且 血糖 < 100 mg/dL；③无其他降糖药物（胰岛素、磺脲类、DPP-4 抑制剂、SGLT2 抑制剂等）暴露史。

研究通过 Logistic 回归估计倾向性评分，按 1:1 最近邻匹配（卡尺 0.1 个合并标准差）平衡人口学、合并症、用药与就诊行为等基线变量，采用SMD阈值≤0.1作为判定协变量匹配良好的标准。队列一匹配后 BMI 未完全平衡（SMD = 0.244，> 0.1 阈值），对照组 BMI 更高（34.0 vs. 32.1 kg/m²），其余协变量均达平衡。随访自用药次日启动、最长 10 年；采用 Cox 比例风险模型估计 HR及 95% CI，并以 Kaplan–Meier（K-M）法估计 10 年终点事件概率及需治疗人数（NNT）。竞争风险分析：采用Aalen-Johansen累积发生率曲线，评估死亡作为竞争事件对非致死性终点的影响。

主要疗效终点：队列一为首次记录癫痫发作、首次癫痫诊断及首次 ASM 处方；队列二为 10 年综合癫痫相关病残事件（编码发作、急诊就诊或住院、跌倒、损伤或烧伤的复合终点）。

表1. 二甲双胍与活性体重管理对照治疗患者的 10 年终点事件对比（PSM 后）

• 队列一（抗癫痫发生）—— 未见显著获益：

首次记录癫痫发作：二甲双胍组 29/2439（10 年无事件生存率 95.24%）vs. 活性体重管理对照组 15/2441（97.54%），HR 1.406（95% CI 0.745-2.656），log-rank P=0.291，差异无统计学意义；

首次癫痫诊断：13/2436（97.93%）vs. 16/2443（97.71%），HR 0.607（95% CI 0.288-1.279），log-rank P=0.185；

首次 ASM 处方：110/2057（81.55%）vs. 89/2088（81.17%），HR 0.975（95% CI 0.734-1.295），log-rank P=0.860；

全因死亡：HR 1.073（95% CI 0.779-1.476），log-rank P=0.668。

综上，在已发生脑损伤的非糖尿病患者中，二甲双胍并未较活性体重管理对照降低首次记录癫痫发作或癫痫发生风险。

图1. 无糖尿病脑损伤患者中二甲双胍（紫线）vs. 活性体重管理对照（绿线）首次记录癫痫发作的 K-M 曲线（A）首次记录癫痫发作；（B）首次癫痫诊断；（C）首次 ASM 处方；（D）全因死亡

• 队列二（癫痫症状控制）—— 显著获益：

编码发作：二甲双胍组 150/847（10 年无事件生存率 60.48%）vs. 活性体重管理对照组 169/847（55.69%），HR 0.778（95% CI 0.624-0.971），log-rank P=0.0257；10 年绝对风险下降 4.79%，NNT≈21。

急诊就诊或住院：180/847（53.36%）vs. 206/847（32.20%），HR 0.696（95% CI 0.569-0.851），log-rank P=0.0004；绝对风险下降 21.2%，NNT≈5。

跌倒、损伤或烧伤：90/847（73.48%）vs. 106/847（62.74%），HR 0.677（95% CI 0.510-0.898），log-rank P=0.0065；绝对风险下降 10.7%，NNT≈10。

综合癫痫相关病残复合终点：319/847（28.28%）vs. 362/847（12.44%），HR 0.729（95% CI 0.626-0.848），log-rank P<0.0001；绝对风险下降 15.8%，NNT≈6。

全因死亡：HR 1.039（95% CI 0.594-1.816），log-rank P=0.894，组间无差异，提示非致死性获益并非由死亡作为竞争事件的差异所致。

图2. 在 ASMs 治疗基础上的无糖尿病癫痫患者中，二甲双胍添加（紫线）vs. 活性体重管理对照添加（绿线）的 K-M 曲线（A）编码发作；（B）急诊就诊或住院；（C）跌倒、损伤或烧伤；（D）综合癫痫相关病残复合终点；（E）全因死亡。

• 竞争风险分析

为排除死亡作为竞争事件对上述非致死性终点的潜在影响，作者以 Aalen-Johansen 累积发生率法做了竞争风险分析：

图3. 死亡与非致死性事件的累积发生率（Aalen–Johansen 竞争风险分析）（A）脑损伤患者，二甲双胍组；（B）脑损伤患者，活性体重管理对照组；（C）癫痫患者，二甲双胍添加组；（D）癫痫患者，活性体重管理对照添加组

在队列一中，二甲双胍组 10 年累积死亡率为 13%、活性体重管理对照组为 3%，匹配后死亡已无组间差异（HR 1.073，P=0.668）。在队列二中，两组 10 年累积死亡率均较低（4.93% vs. 1.33%），非致死性事件更为常见：编码发作 32.04% vs. 27.29%、急诊或住院 25.38% vs. 39.57%、跌倒/损伤/烧伤 11.01% vs. 18.42%，提示死亡作为竞争事件无法解释队列二中的非致死性获益。

本研究于 2026 年 5 月 13 日在 JNNP 在线发表同期，匹兹堡大学 Wesley T. Kerr 等以“Deconstructing the association of metformin with reduced incidence of seizures and improved seizure control”为题发表述评（DOI: 10.1136/jnnp-2026-338907），对其作批判性解读，指出需结合观察性研究固有的混杂与永恒时间偏倚（immortal time bias）以及"非糖尿病"以编码 + HbA1c< 5.7% 且血糖 < 100 mg/dL阈值间接界定等方法学限制，审慎看待这一再定位信号。

既往从动物模型向人体证据转化的尝试屡屡受挫，主要瓶颈在于随机临床试验样本量受限、人群异质性大以及缺乏与活性对照的合理比较。本研究以"活性对照 + 大规模 RWD + PSM"的设计部分回应了上述方法学质疑，但未来仍需目标试验模拟、边际结构模型及剂量–反应评估等更严格的设计加以验证。

当前国际指南对二甲双胍在癫痫患者中的应用尚无明确推荐。本研究在已确诊癫痫且无糖尿病证据的患者中观察到，二甲双胍添加治疗可在 10 年随访中将综合癫痫相关病残复合终点风险降低约 27%（HR 0.729），其组成终点亦均独立显著，为后续前瞻性试验设计提供了具体的效应量与样本量参考（按 Schoenfeld 公式估算，约需 315 例事件、约 400 例受试者进行 10 年随访）。

机制层面，本研究提示二甲双胍的获益可能并不依赖血糖调控或体重变化本身，而更可能源自其对 AMPK/mTOR 通路、BDNF 表达与 ETFDH 抑制等中枢机制的直接调控。原文进一步指出，GLP-1 受体激动剂作为活性对照的一部分，可能实际上稀释了二甲双胍的效应量，因为近期美国退伍军人事务部数据库研究已显示 GLP-1RA 本身可降低糖尿病患者的发作风险（HR 0.90, 95% CI 0.85-0.95）。若将二甲双胍与无抗发作潜力的对照比较，效应量可能更大。

这一认识将肥胖与癫痫的关联从"流行病学共病"推向"可干预的共同通路"，呼应了"老药再定位"在癫痫疾病修饰治疗中的可行性。

与芬氟拉明再定位的类比：研究者将本发现与芬氟拉明的成功再定位并列讨论：芬氟拉明最初作为减肥药上市，后被发现具有抗发作效应，经随机试验验证后已获批准用于Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征相关癫痫。二甲双胍作为同样具有体重管理适应证的老药，其在癫痫领域的再定位值得进一步验证。

未来研究应优先回答：①剂量-反应关系是否成立；②获益是否主要由体重或代谢变化介导（中介分析）；③在何种癫痫亚型（局灶性、全身性、合并肥胖等）中获益最显著；④与新型代谢调节药物（如 GLP-1 受体激动剂）之间是否存在交互作用；⑤在前瞻性目标试验模拟框架下能否复现本研究复合终点的获益。

文末小调研