本分析基于PACIFIC随机、双盲、安慰剂对照III期试验，纳入完成≥2周期含铂同步放化疗后未进展的不可切除III期NSCLC患者，按2:1随机接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗；事后分析采用5年最终数据，评估随机化前30天内PPIs暴露和治疗前30天内全身性抗生素暴露对PFS及OS的影响，PPI暴露定义为随机化前30天内接受任何口服或静脉注射的PPI。全身性抗生素暴露定义为治疗开始前30天内使用任何口服或静脉注射抗生素，不限剂量、疗程或适应证。

共同主要终点为PFS和OS，依据基线PPI和抗生素暴露状态进行亚组分析。统计方法包括Kaplan-Meier生存曲线估计、Cox比例风险回归模型、交互作用检验及多变量校正分析。此外，还进行了30天界标分析和5年限制性平均生存时间（RMST）分析。研究同时纳入了一个独立的探索性微生物组辅助队列（ONCOBIOTICS），采用Toposcore宏基因组学指标评估肠道菌群失调与上述暴露及预后之间的关联。

2014年5月至2016年4月间，共713例患者随机入组，最终660例纳入本次事后分析（度伐利尤单抗组449例，安慰剂组211例），其中女性203例（30.8%），男性453例（68.6%），亚洲人153例（23.1%），白种人424例（64.2%）。整体人群中，263例（40%）基线暴露于PPIs，69例（10%）暴露于全身性抗生素；除PPIs暴露者非鳞状组织学比例较低外（49% vs 59%，p=0.014），暴露组与非暴露组基线特征总体相似，度伐利尤单抗组中PPIs暴露者鳞状组织学更为常见（55% vs 42%，p=0.012）。中位随访62.4个月，度伐利尤单抗组中位PFS为14.4个月，中位OS为47.7个月，安慰剂组分别为8.2个月和27.8个月，与主试验结果一致。

在度伐利尤单抗组中，基线PPIs暴露与较短的PFS（中位9.4个月 vs 17.2个月；HR=1.57，95%CI 1.28~1.93，p<0.0001）和较短的OS（中位33.0个月 vs 57.9个月；HR=1.66，95%CI 1.30~2.13，p<0.0001）显著相关，而安慰剂组未显示此关联；治疗与PPIs暴露的交互作用在PFS（p=0.023）和OS（p<0.0001）上均显著。多变量校正后，PPIs暴露在度伐利尤单抗组中仍独立增加疾病进展风险（HR=1.59，p<0.0001）和死亡风险（HR=1.69，p<0.0001），安慰剂组无此效应。基线抗生素暴露在度伐利尤单抗组中同样与PFS缩短相关（中位9.2个月 vs 15.6个月；HR=1.50，95%CI 1.08~2.10，p=0.016），但OS差异无统计学意义（HR=1.33，p=0.16）；安慰剂组抗生素暴露与任一终点均无显著关联，治疗-抗生素交互作用亦不显著（PFS p=0.532，OS p=0.529）。多变量模型中，抗生素暴露仅与度伐利尤单抗组中更差的PFS独立相关（HR=1.47，p=0.025），与OS无关。

联合暴露分析显示明确的阶梯式模式：度伐利尤单抗组中未暴露者预后最佳，单药暴露者居中，同时暴露于PPIs和抗生素者PFS和OS最短，提示暴露数量与不良预后之间存在比例性和累加性关联；安慰剂组中四组间均无显著差异。5年限制性平均生存时间（RMST）分析表明，度伐利尤单抗组中PPIs暴露与RMST显著缩短相关（差值-8.8个月，95%CI -12.9~-4.7，p<0.0001，RMST比率0.80），而抗生素暴露未观察到显著差异（差值-4.6个月，p=0.20）；安慰剂组两种药物暴露均不影响RMST。

图1：基于基线质子泵抑制剂暴露情况，度伐利尤单抗组与安慰剂组的Kaplan-Meier生存预估曲线(A) 度伐利尤单抗组无进展生存期；(B) 安慰剂组无进展生存期；(C) 度伐利尤单抗组总生存期；(D) 安慰剂组总生存期。

图2：基于基线抗生素暴露情况，度伐利尤单抗组与安慰剂组的 KaplanMeier生存曲线(A) 度伐利尤单抗组无进展生存期；(B) 安慰剂组无进展生存期； (C) 度伐利尤单抗组总生存期；(D) 安慰剂组总生存期。

图3：校正协变量后，无进展生存期与总生存期多因素Cox回归分析森林图(A) 按治疗组分层：疾病进展或死亡风险（无进展生存期）；(B) 按治疗组分层：死亡风险（总生存期）。

ONCOBIOTICS（n=18）显示，基线菌群失调（Toposcore SIG1+）与较短的PFS相关（HR=3.47，p=0.0314）。抗生素暴露者中SIG1+状态更常见（75% vs 20%，p=0.053），单独PPIs暴露未见明确趋势，联合暴露则呈现叠加的失调富集。纵向样本提示治疗后菌群状态可发生动态变化，但因样本量较小，结果仅为探索性。

图4：基于Toposcore菌群失调分层及辅助机制探索队列的菌群生态特征(A) 根据基线二分类Toposcore分组的无进展生存期；SIG2+患者相比SIG1+患者拥有更长的无进展生存期。(B) 依据抗生素暴露、PPI暴露、抗生素联合质子泵抑制剂暴露划分人群，展示二分类Toposcore的分布情况。(C) 11例在度伐利尤单抗治疗期间（启动度伐利尤单抗4个月内）完成连续样本采集患者的Toposcore纵向变化；桑基图展示随时间推移，菌群状态在SIG1+与SIG2+之间的生态转换。