一、普遍缺乏与经验性用药的现状制
二、维生素D的代谢通路与骨折愈合三阶段
维生素D作为一种类固醇激素，其在体内的活化需经两步羟化反应：首先在肝脏转化为25-羟基维生素D，继而在肾脏转化为1,25-二羟基维生素D——即
骨折愈合是一个连续而复杂的生物学过程，可分为三个重叠但各有鲜明特征的阶段（图2）。炎症期通常持续约7天，以中性粒细胞和巨噬细胞的相继浸润为特征，负责清除坏死组织并分泌多种细胞因子。修复期以间充质干细胞（MSC）从骨膜、骨内膜及骨髓向软骨细胞和成骨细胞分化为标志，逐步形成纤维软骨性骨痂以稳定骨折断端，同时血管内皮生长因子（VEGF）驱动的新血管生成确保愈合区域的营养与氧供。重塑期可持续数月至数年，成骨细胞与破骨细胞通过精密耦联将无序的编织骨替换为高度有序的板层骨，最终恢复骨骼原有的生物力学特性。
图2：骨折愈合各阶段
三、体外研究：贯穿愈合全程的多靶点调控证据
体外研究为维生素D在骨折愈合各阶段中的分子作用提供了重要线索。
在炎症期，维生素D展现出明确的抗炎调节能力。骨化三醇可在体外培养的人单核细胞及巨噬细胞样细胞系中，下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的表达，同时上调抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的水平。这一免疫调节作用有助于及时平息过度炎症，为间充质干细胞向损伤部位的募集创造有利微环境，从而加速从炎症期间修复期的过渡。
在修复期，维生素D可显著增强间充质干细胞的增殖活性及其向成骨细胞和软骨细胞的分化潜能，同时伴随成骨标志物——Runt相关转录因子2（RUNX2）、碱性磷酸酶及骨钙素的表达上调，这些分子事件对于骨痂形成及后续矿化至关重要。此外，维生素D还能够上调成骨细胞和内皮前体细胞中血管内皮生长因子的基因与蛋白表达水平，通过促进骨折区域的新血管生成，确保骨痂内细胞的存活与功能维持。
在重塑期，维生素D通过RANK/RANKL/骨保护素（OPG）信号轴调控成骨细胞与破骨细胞的功能耦联。骨化三醇上调成骨细胞表面核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的表达以诱导破骨细胞生成，同时通过骨保护素的协同调节防止骨吸收过度。体外共培养模型已证实，生理水平的维生素D能够有效维持骨形成与骨吸收之间的动态平衡，这是板层骨正常重建的基本前提。
尽管体外研究揭示了维生素D在细胞水平的直接作用机制，但其无法模拟内分泌信号、力学负荷及完整免疫微环境等体内复杂因素，加之实验方案和细胞来源的多样性，这些结果的外推价值仍存在局限。
四、
在体外机制研究的基础上，动物实验进一步在完整生物体内验证了维生素D 补充的促愈合效应。一项研究对非缺乏的年轻成年豚鼠单次肌内注射高剂量维生素D₃（50,000 IU/kg），结果在愈合早期观察到骨痂区域血管化显著增强，成骨前体细胞增殖与分化增加，胶原沉积增多且纤维排列趋于有序，基质矿化激活更为高效。该团队在非缺乏兔模型中同样证实了维生素D 替换可加速骨折部位的愈合进程。另一项研究对15～18月龄非缺乏雌性大鼠给予25-羟基维生素D 替换，发现治疗组血清25-羟基维生素D水平显著升高，且愈合股骨再骨折前的最大扭转力矩与血清维生素D水平呈正相关，提示补充后骨折部位的生物力学稳定性随之增强。
在骨质疏松或维生素D缺乏等骨骼质量受损的动物模型中，替换同样表现出积极的修复效果。一项研究通过对大鼠行卵巢切除术建立骨质疏松模型，发现维生素D治疗组的骨小梁数量与密度均显著优于对照组，骨折骨痂的组织学重塑更为理想，生物力学强度也明显改善。另一项研究则在雏鸡模型中证实，维生素D缺乏组的力学性能明显劣于补充组，而值得注意的是，24,25(OH)₂D₃与1,25(OH)D₃联合应用的效果最为突出，其骨痂强度甚至超过了单独补充维生素D₃的组别（图3）。
以上研究一致表明，无论骨骼基础状态如何，维生素D 替换均能有效提升血清维生素D水平，从血管化、细胞分化、胶原合成到矿化等多个环节促进骨折愈合，并改善愈合组织的力学强度。然而，动物实验结果向临床的转化受到多重因素制约，包括物种间代谢差异、实验方案的不统一以及不同维生素D制剂及其组合的效价差异等。
五、临床研究：来自人体的证据为何乏力
将基础研究的发现转化为临床实践，始终是医学研究面临的关键一跃。2014年与2017年先后发表的两篇系统综述得出了一致结论：关于维生素D替换在急性骨折患者中作用的高质量临床数据极为有限，其真实临床价值尚无法判定。
此后，一批新的临床研究相继发表。该综述重点纳入了8项专门评估维生素D单独替换（排除钙剂联合补充的混杂干扰）对骨折后结局影响的研究。这些研究大多聚焦于临床与影像学愈合率以及骨不连相关并发症。然而，结果显示，在再手术率、股骨头坏死、创口并发症、感染、畸形愈合及影像学或临床骨不连等指标上，替换组与安慰剂组之间大多数无显著差异。在将功能结局作为次要指标进行评估的6项研究中，多数同样未发现两组的显著差异。
在上述8项研究中，仅有3项报告了阳性结果：其中1项显示替换组早期并发症（30天内）发生率降低，但晚期并发症未见改善；另外2项则观察到临床愈合率提高，却未伴随影像学愈合的相应改善。值得注意的是，这3项研究均采用非随机、观察性设计，其结论的稳健性受限于潜在的混杂偏倚和选择偏倚。
更为关键的是，仅极少数研究对患者基线维生素D状态进行了分层分析，或对替换依从性实施监测——这两个因素恰恰可能显著影响治疗效应的评估。换言之，替换的临床获益可能仅局限于基线缺乏的特定亚群，但在未分层的整体人群中，这一效应被稀释殆尽。
此外，该综述还指出自身的一个显著局限：由于排除了钙剂联合替换的研究，可能遗漏了重要的协同效应信息。事实上，被排除的一项随机对照试验显示，急性肱骨近端骨折后接受维生素D₃联合钙剂治疗的患者，其骨痂形成优于安慰剂组。这一线索提示，钙与维生素D之间可能存在协同促进骨折愈合的机制，值得未来深入研究。六、结论：理性认识维生素D在骨折愈合中的价值
在基础研究层面，维生素D在骨折愈合的三个阶段中均发挥着不可替代的调控作用——从炎症期的免疫调节、修复期的成骨分化与血管新生，到重塑期的骨代谢耦联，均有充分的体外和动物实验证据支持其促愈合效应。动物模型中，替换能够通过改善血供、促进成骨前体细胞增殖分化及增强骨矿化等机制，显著加速影像学愈合并提高骨痂的生物力学性能。
然而，这些令人鼓舞的基础研究成果在向临床转化时遭遇了实质性障碍。目前来自人体研究的证据整体尚不充分且结果不一，多数高质量临床研究未能证实维生素D单独替换在骨折愈合率、并发症风险或患者报告结局方面带来显著获益。因此，现有证据尚不支持在急性骨折管理中将维生素D替换作为常规手段加以推荐。
尽管如此，鉴于维生素D在推荐剂量范围内（通常不超过每日4000 IU）安全性良好，毒性风险极低，临床医生对高危患者（如基线缺乏者）在个体化评估基础上酌情使用，仍是合理且安全的选择。该综述明确指出，当前证据不足不等于否定其全部价值，不宜因此完全停用——合理使用不会造成伤害，而早期识别缺乏并及时干预，对于预防缺乏进展及降低远期骨质疏松和脆性骨折风险具有明确的积极意义。
基础与临床证据之间的显著脱节，则对未来研究提出了明确方向。首先，需要开展大规模、按基线维生素D状态分层设计的前瞻性随机对照试验，以精确评估替换在不同亚群中的真实疗效。其次，钙剂是否能够与维生素D产生协同增益效应，同样需要通过严谨的临床试验加以验证。只有在上述研究取得突破之后，维生素D在骨折愈合中的治疗地位才能得到最终澄清。参考文献：
1.Jacob M. Johnson, Simbarashe J. Peresuh, Manjot Singh, Jeffrey Okewunmi, Michel A. Arcand, Joseph A. Gil,The role of vitamin D in fracture healing: Insights from basic science, clinical studies, and future directions,Journal of Orthopaedic Reports, Volume 5, Issue 3,2026,100759,ISSN2773-157X,https://doi.org/10.1016/j.jorep.2025.100759.
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