引言
胆道恶性肿瘤（BTC）具有高度异质性，多数患者确诊时已处于不可切除或转移阶段，长期生存仍面临严峻挑战。近年来，以
本期特邀辽宁省肿瘤医院王远鹤教授结合3篇近期文献，解析
化疗骨架、免疫加成与靶向接力：晚期胆管癌系统治疗迈入分层序贯时代1
Systemic Treatments for Advanced Cholangiocarcinoma—State of the Art and Future Directions
晚期胆管癌（CCA）的系统治疗已由单一化疗转向“化疗免疫筑基、分子靶向接力、动态监测调整”的分层序贯模式。TOPAZ-1和KEYNOTE-966等Ⅲ期研究进一步推动免疫检查点抑制剂联合吉西他滨和顺铂（GC）成为重要一线策略1。其临床意义不仅体现在中位总生存期（OS）改善，也在于少数患者可能获得相对持久的生存获益；但程序性死亡配体1（PD-L1）表达、肿瘤突变负荷及常规临床特征仍难以稳定筛选主要获益人群。对于存在IDH1突变、FGFR2融合、HER2异常、BRAF V600E突变、NTRK或RET融合，以及微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的患者，二线及后线治疗可依据生物标志物进行选择。
在IDH1突变晚期CCA中，ClarIDHy Ⅲ期研究显示，艾伏尼布将中位无进展生存期（PFS）由1.4个月延长至2.7个月，疾病进展或死亡风险降低63%(HR=0.37)。由于安慰剂组的70%患者在疾病进展后交叉接受艾伏尼布，研究进一步采用等级结构保留失效时间模型(RPSFT)进行校正；校正后，艾伏尼布组与安慰剂组的中位OS分别为10.3个月和5.1个月2。基于ClarIDHy研究证据，艾伏尼布已成为既往接受过治疗的IDH1突变局部晚期或转移性胆管癌患者的重要标准二线靶向治疗选择。IDH1检测也不宜延至二线临时补做，而应在治疗早期完成，以便在患者体能状态允许时统筹后续路径。
图1 晚期或转移性CCA系统治疗路径及分子标志物指导的二线选择1
王远鹤 教授
辽宁省肿瘤医院
晚期CCA的治疗已逐步进入全程序贯管理阶段。对于IDH1突变患者，应尽早完成分子检测，并在启动一线治疗时统筹后续治疗路径，ClarIDHy研究显示艾伏尼布可显著改善PFS，并在校正交叉治疗后显示出更为明确的OS获益。未来晚期CCA的管理策略很可能将依赖于整合的多模式方法，在精准治疗的框架内结合化疗、免疫治疗、靶向治疗及分子监测等。识别预测性生物标志物、优化治疗顺序、克服治疗耐药以及精确筛选患者，对于进一步改善这种高度异质性恶性肿瘤患者的长期生存和生活质量将至关重要。
靶点检出之后：真实世界数据揭示精准治疗边界3
Molecular and Clinical Determinants of Targeted Therapy Treatment in Biliary Tract Cancer
BTC不同解剖亚型具有显著的分子异质性，可干预变异的检出率及分布也存在差异。然而，靶点检出能否转化为匹配治疗及生存获益，仍需真实世界数据加以验证。该研究纳入1254例接受经美国食品药品监督管理局（FDA）授权的靶向二代测序的BTC患者，其中iCCA、肝外胆管癌和
IDH1是该队列中最具代表性的成熟靶点之一。在150例符合分析条件的IDH1突变患者中，仅73例接受匹配靶向治疗，其中72例为iCCA，既印证了IDH1突变与肝内解剖亚型的密切关联，也提示靶点检出与治疗实施之间仍存在差距。总体而言，413例携带潜在可干预变异的患者中仅176例（42.6%）接受匹配治疗，药物可及性、疾病快速进展及患者在达到用药条件前死亡是主要限制因素。研究还检出KRAS G12D、KRAS G12C、MTAP缺失、MDM2扩增和MET扩增等潜在靶点，但“可检测”并不等同于已有成熟治疗，仍需结合证据等级谨慎判断。
疗效分析显示，二线匹配靶向治疗的中位PFS为6.6个月，以5-
图2 匹配靶向治疗的PFS数据和OS数据3
王远鹤 教授
辽宁省肿瘤医院
真实世界研究为观察靶点识别、治疗实施与临床结局之间的关系提供了重要补充。队列中并非所有符合条件的患者均接受匹配治疗，提示药物可及性、疾病进展、体能状态及临床决策均可能影响靶向治疗的实际应用。研究观察到匹配治疗患者的PFS有所延长，而OS差异未达到统计学显著，其长期影响仍需结合具体靶点和患者特征判断。
作为单中心观察性研究，该研究详细描述了在晚期BTC患者中实施靶向治疗的真实世界情况，支持在BTC中继续应用精准治疗，但单药靶向治疗的获益有限，未来的前瞻性研究应设置更多的对照组，并在临床试验中开展重复活检，以阐明耐药机制的全貌，从而为新型联合治疗策略的制定提供更多依据。
破解“冷肿瘤”困局：基因型与免疫生态共同决定治疗敏感性4
The Evolving Landscape of Immune Regulation and Immunotherapy in Cholangiocarcinoma and Biliary Tract Cancer
化疗联合免疫已进入晚期BTC一线治疗领域，但真正获得持久缓解的患者仍属少数。CCA并非统一的“冷肿瘤”，而是包含免疫荒漠型、免疫原性型、髓系富集型及间质型等不同微环境状态。免疫原性亚型通常具有较活跃的淋巴细胞浸润，而间质型和髓系主导型可通过成纤维细胞屏障、肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞及调节性T细胞共同抑制抗肿瘤免疫。超过半数iCCA可能存在肿瘤内免疫浸润不均，单一区域活检未必能够呈现完整的免疫生态5。IDH1突变型CCA通常表现为T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞浸润减少及PD-L1低表达。突变型IDH1产生的R-2-羟基戊二酸（2-HG）可抑制Ten-eleven转位甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）活性，削弱干扰素γ（IFN-γ）表达及肿瘤细胞的干扰素应答，并通过C-C基序趋化因子2（CCL2）促进M2样巨噬细胞浸润，多条通路共同塑造免疫抑制状态。
机制研究进一步显示，IDH1突变可通过选择性高甲基化使环状GMP-AMP合成酶（cGAS）沉默，进而抑制cGAS-干扰素基因刺激蛋白（STING）先天免疫感知通路。艾伏尼布抑制突变型IDH1后，可能通过TET2介导的去甲基化恢复cGAS表达、内源性双链DNA信号、Ⅰ型干扰素反应及CD8+T细胞募集，提示其作用可能同时涉及异常代谢阻断与免疫微环境重塑。临床前模型中，去除CD8+T细胞会削弱艾伏尼布的抗肿瘤效应；获得性耐药阶段出现的MAPK通路变异，则可能影响IFN-γ驱动的基因表达。上述发现为IDH1抑制剂联合免疫治疗提供了较为具体的机制依据，但相关证据仍以临床前及早期临床研究为主。FGFR抑制剂联合免疫治疗、抗血管生成联合方案以及针对髓系细胞、间质和代谢通路的策略同样处于探索阶段。
图3 CCA免疫抑制与免疫活化微环境4
王远鹤 教授
辽宁省肿瘤医院
IDH1突变的临床意义可从靶向治疗与免疫调控两个维度加以认识。其既是具有治疗可及性的分子靶点，也可能通过2-HG、TET2、CCL2及cGAS-STING等环节参与免疫抑制微环境的形成。艾伏尼布在抑制异常代谢驱动的同时，可能恢复先天免疫感知并促进CD8+T细胞募集，从而为IDH1抑制剂联合免疫治疗提供相对明确的机制依据。然而，相关证据目前仍以临床前研究及早期临床探索为主，能够从免疫增敏中获益的人群特征、MAPK旁路与耐药的关联，以及联合治疗的时机，仍有待前瞻性研究进一步明确。
总结
综上三篇文献提示，晚期iCCA已形成以化疗联合免疫为一线基础、根据分子特征安排后线靶向治疗的分层格局。对于经治IDH1突变局部晚期或转移性BTC患者，艾伏尼布是重要的二线靶向治疗选择。真实世界数据提示，药物可及性、疾病进展、肿瘤异质性及获得性耐药仍会影响靶向治疗的长期获益。IDH1相关代谢异常和免疫抑制微环境为联合治疗提供了研究基础，但其优势人群、联合治疗的时机及耐药后的治疗策略仍需进一步明确。
王远鹤 教授
辽宁省肿瘤医院
辽宁省肿瘤医院 消化肿瘤内科副主任
主任医师、硕士研究生导师
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复专业委员会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会委员
中国抗癌协会大数据与真实世界研究专委会委员
中国抗癌协会中西整合控瘤新药专委会
辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会常委
辽宁省细胞生物学学会MDT专委会常委
辽宁省生命关怀协会营养专委会常委
参考文献：
1. Qi W, Yang X, Lv Y, Wu H. Review Article: Systemic Treatments for Advanced Cholangiocarcinoma—State of the Art and Future Directions. Aliment Pharmacol Ther. 2026.
2. Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1669-1677.
3. Cowzer D, Walch H, Atri P, et al. Molecular and Clinical Determinants of Targeted Therapy Treatment in Biliary Tract Cancer. 2026.
4. Rizk E, Foley P, Osataphan S. The Evolving Landscape of Immune Regulation and Immunotherapy in Cholangiocarcinoma and Biliary Tract Cancer. Cancers. 2026;18:2001.
5. Lin Y, Peng L, Dong L, et al. Geospatial Immune Heterogeneity Reflects the Diverse Tumor-Immune Interactions in Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Cancer Discov. 2022;12:2350-2371.
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编辑：Rosewei
审校：Selinal
排版：Checky
执行：Lena
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