掌跖脓疱病（PPP）是一种慢性复发性炎症性皮肤病，以掌跖部位无菌性脓疱、红斑、鳞屑及皲裂为特征，既往常被视为斑块状银屑病的亚型，但近年证据支持其独立疾病地位，具有女性优势和吸烟强关联。该病严重损害生活质量，疼痛、瘙痒和功能障碍显著干扰日常活动。机制上涉及吸烟相关易感性、辅助性T细胞17（Th17）/2型辅助性T细胞（Th2）活化、Th17向Th2的可塑性及中性粒细胞富集炎症，且临床相似疾病间存在不同内分型。传统系统药物（阿维A、甲氨蝶呤、环孢素）疗效有限，生物制剂（如司库奇尤单抗、古塞奇尤单抗、度普利尤单抗）虽扩大选择但异质性显著。Janus激酶（JAK）-信号转导及转录激活因子（STAT）通路整合多条炎症回路，选择性JAK1抑制成为合理策略。艾玛昔替尼（Ivarmacitinib）为口服高选择性JAK1抑制剂，已在其他炎症性皮肤病中显示疗效，但在PPP中的系统免疫学数据匮乏。本研究通过前瞻性12周试验，评估艾玛昔替尼的临床应答，结合外周T细胞、中性粒细胞表型及血浆蛋白质组学，探索基线免疫特征与疗效的关联。

本研究为前瞻性、单臂、开放标签试验。

纳入标准：纳入年龄18~75岁、活动性皮损（掌跖脓疱病医师整体评估（PPPGA）≥3或脓疱亚分≥2）患者，排除活动感染、血清学或肝肾功能异常者。共入组60例，予艾玛昔替尼4mg每日一次口服12周，禁用光疗及其他系统抗银屑病药。随访基线及第2、4、8、12周。

主要终点：第12周掌跖脓疱病面积与严重程度指数（PPPASI）变化及PPPASI50（改善≥50%）和PPPASI75（改善≥75%）达标率。

次要终点：包括PPPGA、甲银屑病严重程度指数（NAPSI）、皮肤病生活质量指数（DLQI）、瘙痒/疼痛数字评分法（NRS）、患者健康问卷-9（PHQ-9）、银屑病生活应激量表（PLSI）及匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）。

安全性按不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0分级。生物标志物分析采集基线及第12周外周血，以20例健康对照（HC）为参照，流式细胞术检测T细胞亚群及中性粒细胞表型，血浆用Olink®炎症96项面板检测，数据以标准化蛋白表达（NPX）值（log2尺度）呈现。

缺失数据用末次观测值结转法（LOCF）填补，双侧P<0.05为有统计学意义。

1.临床疗效：艾玛昔替尼实现快速且持续的多维度改善

60例患者中共58例（96.7%）完成12周治疗。基线平均PPPASI为11.3（95%置信区间9.9~12.6），治疗后呈阶梯式下降，至第12周PPPASI平均降幅达65.5%，PPPASI50达标率高达85.0%（51/60），PPPASI75达标率为13.3%（8/60）（表1）。PPPGA从基线3.0降至第12周1.1（P<0.001）。患者报告结局同样显著：瘙痒NRS从4.2降至1.6，疼痛NRS从3.0降至1.1（均P<0.05），DLQI从13.3改善至6.8（P<0.001）；NAPSI、PSQI及PLSI亦显著改善，但PHQ-9变化无统计学意义（表1）。上述结果提示艾玛昔替尼在疾病活动度、症状负担和生活质量方面均带来快速获益。

表1：艾玛昔替尼与掌跖脓疱病患者的快速且持续的临床改善有关

图1：掌跖脓疱病患者在治疗前后T细胞和中性粒细胞的表型变化

3.中性粒细胞表型：循环活化状态被显著抑制

PPP患者基线中性粒细胞呈广泛活化：CD66b、CD44、CD10、CD63、CXCR2及CXCR4表达均高于HC（均P<0.05），反映增强的活化、成熟、脱颗粒及趋化能力（图1）。艾玛昔替尼治疗组CD66b、CD10、CD63及CXCR4的平均荧光强度（MFI）均显著下降（均P<0.05）（图1），提示药物可有效下调系统性中性粒细胞活化特征。

4.基线免疫特征预测早期和持续应答

血浆蛋白模块分析显示PPP患者较HC富集Th2/Th17相关通路，且男女间差异模块不同。为进一步解析，按PPPASI50达标与否比较基线特征。第4周早期应答者（n=27）较无应答者（n=33）基线CD4/CD8比值更低（1.95 vs. 2.18，P=0.013）、Th2/Th1比值更低（1.76 vs. 1.93，P=0.042）、中性粒细胞CXCR4 MFI更低（1105 vs. 1201，P=0.049），血浆IL10RA和IL2RB的NPX值也更低（均P<0.05），而性别、年龄、吸烟指数等无显著关联（表2）。第8周中期应答者（n=44）较无应答者（n=16）基线NAPSI更低（8 vs. 18，P=0.026）、CD4+ TeM比例更低（45% vs. 49%，P=0.021）、CD8+ TcM比例更低（7% vs. 8%，P=0.048），血浆CCL25更高（P=0.047）（表2）。第12周持续应答者（n=51）较无应答者（n=9）基线CD4+ TeM（45% vs. 51%，P=0.004）和CD8+ TcM（7% vs. 8%，P=0.039）比例更低，血浆GDNF更高（P=0.045）而IL18R1更低（P=0.022）（表2）。上述数据表明，基线免疫细胞亚群和特定血浆蛋白可能成为疗效分层的候选标志物。

表2：对艾玛昔替尼治疗反应不同的掌跖脓疱病患者的特征

5.安全性良好

12周内共报告22例不良事件，均为1~2级，最常见为间接胆红素升高（7例）和总胆固醇/低密度脂蛋白升高（4例），另有口腔黏膜及胃肠道疾病（各3例）、肝酶升高（2例）。2例中止治疗（1例退出，1例肝酶升高）。未见血常规、肾功能异常，无严重感染或心血管事件。

艾玛昔替尼在PPP中实现快速且持续的临床改善，PPPASI、PPPGA、瘙痒、疼痛及DLQI均显著降低，NAPSI和睡眠质量亦获改善；治疗伴随外周免疫异常的部分正常化，包括Th2/Th17偏移纠正、记忆T细胞亚群再分布及活化中性粒细胞表型下调，提示JAK1抑制不仅缓解症状，更重塑系统性炎症状态。安全性良好，不良事件均为1~2级。基线免疫特征（CD4+ TeM、CD8+ TcM比例及IL10RA、IL2RB、GDNF、CCL25等血浆蛋白）与早期或持续应答相关，为生物标志物指导的患者分层提供了线索。本研究支持选择性JAK1抑制作为PPP有前景的治疗策略，并为后续对照试验和个体化治疗奠定了基础。

本研究为选择性JAK1抑制剂在PPP中的疗效和免疫调节作用提供了前瞻性证据。尽管生物制剂和部分靶向药物已显示一定活性，但PPP的治疗仍面临异质性和持久控制难题；既往JAK抑制研究多为小样本病例系列，缺乏系统免疫学数据。本研究在较大规模队列中证实，口服艾玛昔替尼可在12周内快速改善临床结局，同时重塑外周T细胞和中性粒细胞异常，这一整合性免疫调节可能有助于解释瘙痒、红斑和脓疱的早期缓解。值得注意的是，PPPASI 75达标率仅13.3%，提示更深层组织清除可能需更长疗程或依赖特定亚型，这与PPP的病理复杂性相符。

本研究的免疫表型揭示了PPP基线时Th2/Th17共同偏移、记忆T细胞扩增及中性粒细胞全身活化，治疗后上述异常呈部分正常化。这支持PPP并非单一通路疾病，而是涉及固有-适应性免疫交叉对话的网络性炎症；JAK1依赖的信号通过影响T细胞极化和趋化因子产生，维持中性粒细胞富集的微环境。中性粒细胞活化标志（CD66b、CD63、CXCR4等）的下调进一步印证了药物对固有免疫的调控，这可能是快速缓解脓疱的机制基础。

在预测标志物方面，基线CD4+ TeM、CD8+ TcM比例及血浆IL10RA、IL2RB、GDNF、CCL25等与不同时间点应答相关，提示外周免疫轮廓可能作为疗效替代指标。但需强调这些发现为探索性，尚需独立验证。未来需开展随机对照试验，并在更长随访中验证候选生物标志物，同时探索不同炎症内分型对JAK1抑制的差异性应答，以推动PPP的精准治疗。