近日，西安医学院第一附属医院张明鑫/西安交通大学张明真/西京医院马善波团队在药学领域高水平期刊Acta Pharmaceutica Sinica B发表综述，系统梳理了口服微/纳米药物调控肠道屏障治疗肠道疾病的最新进展。文章围绕炎症性肠病 (IBD)、结直肠癌 (CRC) 等重大肠道疾病，提出从“看见屏障”到“调控屏障”的递药思路，为肠道疾病的精准治疗提供了新的药学视角。

口服给药是患者最熟悉、依从性最高的给药方式之一，尤其适合慢性肠道疾病和肿瘤等需要长期干预的场景。然而，药物真正到达病灶并不容易。胃酸、胆汁、消化酶会让药物提前失活；肠道菌群会影响药物代谢；黏液层和紧密连接会阻挡药物穿透；异常激活的免疫微环境又会进一步放大炎症反应。也就是说，肠道屏障一方面保护人体，另一方面也构成了口服药物精准递送必须跨越的“四道关”。

文章指出，完整的肠黏膜屏障主要由化学屏障、微生物屏障、机械屏障和免疫屏障组成。化学屏障由胃酸、胆汁、消化酶、溶菌酶等构成；微生物屏障维持肠道菌群平衡；机械屏障包括黏液层、肠上皮细胞及紧密连接；免疫屏障则由肠相关淋巴组织和弥散免疫细胞共同构成。

在IBD和CRC等疾病状态下，这些屏障往往不再“各司其职”：肠腔pH改变、肠道转运时间异常、菌群失调、通透性增加、免疫反应增强等变化会相互叠加，推动疾病发生发展。团队在综述中强调，肠屏障不是孤立结构，而是彼此联动的动态系统。未来的治疗策略，也需要从单点抑炎走向多屏障协同修复。

图1 肠道屏障结构：化学、微生物、机械和免疫屏障共同维持肠道稳态

口服药物进入胃肠道后首先面对的是复杂的化学环境。胃内强酸、消化酶降解、胆汁作用以及有限的肠道滞留时间，都会降低药物生物利用度。对于IBD和CRC患者，肠腔pH、蠕动速度和病灶部位还会随疾病状态而改变，使传统口服制剂更难精准释放。

针对这一难题，综述总结了多种耐酸、耐酶和结肠定位释放的微/纳米递药策略。例如，壳聚糖、海藻酸盐、右旋糖酐、透明质酸、果胶、菊粉等天然多糖材料，可利用pH响应、菌群酶降解或黏附特性保护药物通过胃和小肠，并在结肠病灶区域释放。通过调控粒径、表面电荷和水凝胶结构，微/纳米药物还可延长肠道滞留时间，让有效成分在病灶局部停留更久。

图2 针对化学屏障的耐酸/耐酶口服微/纳米药物策略

肠道微生物屏障是肠屏障系统的核心环节。菌群及其代谢产物不仅参与短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚衍生物等关键代谢过程，还能通过模式识别受体、细胞因子和抗菌肽调节上皮屏障与免疫稳态。当菌群失调时，病原菌、毒素和异常代谢物增加，可破坏上皮屏障，促进炎症和肿瘤相关微环境形成。

综述将微生物屏障调控策略分为直接和间接两类。直接策略包括递送工程化益生菌、益生菌包裹系统和活菌载药平台，以提高益生菌在胃肠道中的存活率和定植能力；间接策略则包括植物来源纳米颗粒、细菌来源囊泡、生物膜包被纳米材料等，通过仿生结构与宿主-菌群互作，重塑肠道微环境。

图3 工程化益生菌递送系统在肠道疾病中的应用

这些策略的共同目标，是在不简单“杀灭细菌”的前提下，促进有益菌及其代谢产物恢复，降低有害菌和促炎信号，从而为IBD、CRC等疾病提供更温和、更精准的干预方式。

图4 植物/细菌来源及仿生微/纳米系统调控肠道微环境

肠道机械屏障由黏液层、肠上皮细胞、紧密连接和基底膜等组成，是阻止病原体和毒素进入体内的重要结构。对于口服纳米药物而言，黏液层既是保护伞，也是递药障碍。文章总结，调控纳米颗粒表面亲疏水性、电荷、粒径和配体修饰，可增强其黏液穿透能力；而靶向肠上皮细胞、M细胞或特定转运通路，则有助于药物跨越上皮屏障并精准到达病灶。

免疫屏障方面，肠道炎症和肿瘤微环境中常见巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞异常激活。微/纳米药物可通过巨噬细胞靶向递送、活性氧清除、免疫代谢调节和炎症因子抑制等方式，把失衡的免疫微环境“调回来”。这类策略的优势在于，它并非只追求药物浓度升高，而是把病灶局部的免疫状态纳入治疗设计。

文章特别指出，四类肠屏障并不是彼此独立的“墙”，而是相互影响的网络。只针对单一屏障的口服递药系统，往往难以获得理想疗效；而能够同时响应胃肠道化学环境、调节菌群、穿透黏液并重塑免疫微环境的多功能系统，正在成为更具前景的方向。

例如，部分口服纳米系统通过保护性聚合物包被先跨越胃肠道化学屏障，再在炎症部位清除ROS、调控巨噬细胞极化，同时改善Lactobacillus、Bifidobacterium等有益菌丰度，实现化学屏障、微生物屏障和免疫屏障的联合干预。类似的多屏障协同设计，有望突破传统口服制剂“到不了、留不住、作用不准”的瓶颈。

图5 多功能口服微/纳米药物协同调控多重肠屏障

尽管口服微/纳米药物发展迅速，综述也清醒地指出了未来转化必须解决的关键问题：第一，需要建立级联靶向和多刺激响应平台，实现从组织、细胞到亚细胞层面的精准递送；第二，需要根据患者pH、蠕动、黏膜结构和菌群组成差异，发展个体化口服递药系统；第三，需要在胃肠道稳定性和病灶响应释放之间找到平衡；第四，需要建立更标准化的安全性评价体系，尤其重视大动物模型和长期毒性研究；第五，需要解决复杂功能化体系在规模化生产、批次一致性、储存稳定性和质量控制中的产业化难题。

值得关注的是，文章还展望了人工智能在口服微/纳米药物设计中的潜力。机器学习可用于优化载体结构和递送机制，预测患者状态和最佳释放策略；未来，智能材料、实时监测与个体化治疗方案相结合，或将推动肠道疾病治疗从经验式用药走向更精准的闭环干预。

从肠道微生态到肠黏膜屏障，从临床疾病需求到药物递送技术，该团队此次APSB综述搭建了一张清晰的研究路线图：肠道疾病的治疗不应只关注单一炎症因子或单一药物靶点，更应理解肠屏障系统的整体失衡，并以口服微/纳米医学实现精准调控。该综述不仅总结了领域内的重要进展，也为炎症性肠病、结直肠癌等肠道疾病的新型口服治疗策略提供了系统参考。

面向未来，随着材料科学、微生态学、免疫学、药剂学和人工智能的深度交叉，该团队所关注的“肠屏障调控”方向有望持续拓展临床转化空间，为更多肠道疾病患者带来更安全、更有效、更便捷的治疗选择。