在慢性病管理中，“达标治疗（Treat-to-target）”是一个深入人心的概念，比如降压要达标、降糖要达标。近年来，这一理念也被引入了骨质疏松领域。2024年，美国骨矿盐疾病学会（ASBMR）工作组发布报告，建议将特定的骨密度（BMD）目标（例如，将全髋部T值提升至-2.5以上）纳入治疗框架，并据此指导药物的初始选择与转换。

然而，为了让骨密度的“数字”变得好看，甚至不惜频繁更换强效药物，这种做法真的能让患者少骨折吗？

2026年7月8日，国际权威内分泌学期刊《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（Lancet Diabetes Endocrinol）发表由新西兰奥克兰大学 Ian R Reid 教授撰写的题为《以骨密度为目标的骨质疏松治疗：这个目标值站得住脚吗？》的观点文章（Viewpoint）。

文章尖锐指出：当前骨质疏松管理中的“BMD达标治疗”策略缺乏可靠的临床试验数据支持，盲目追求BMD靶标不仅可能误导临床用药，还会因频繁的骨密度监测而无端增加医疗成本。并提出了骨质疏松有效序贯治疗新方案。

图1 作者提出骨质疏松有效序贯治疗方案

支持“BMD达标”策略的一个重要依据，是来自FREEDOM和ARCH等临床试验的事后分析。这些分析显示，治疗后达到的BMD越高，患者的骨折风险越低，甚至推论出将T值提升至-2.0至-1.5之间，抗骨折疗效会出现“平台期”。

但 Reid 教授指出这可能是“统计学错觉”，患者治疗后的BMD，可能很大程度上是由“基线BMD”决定的。奥克兰唑来膦酸骨质减少试验（Auckland Zoledronate in Osteopenia trial）的数据揭示了背后的真相：

• 基线决定终点：研究发现，个体患者最终达到的BMD，与其治疗前的基线BMD呈现极高的相关性（r=0.93，p<0.0001）。这意味着，最终数值好看，主要是因为起点高，而不是药物带来的改变大。

  
  

• 疗效与基线数值无关：在该试验中，基线髋部T值平均仅为-1.3（骨量减少而非骨质疏松）的老年女性，使用唑来膦酸6年后，脆性骨折发生率依然显著降低了37%。甚至在另一项针对基线T值为-0.5的非骨质疏松女性的研究中，也同样观察到了骨折预防的获益。

  
  

• “变化量”缺乏预测力：多因素回归分析显示，预测骨折风险的核心变量是年龄、基线BMD和既往骨折史；将在研究期间“BMD的变化量”加入预测模型，完全无法提升对骨折的预测能力。

因此，治疗后BMD高的人骨折少，很大程度上是因为他们原本的骨密度就高，而不是因为药物把骨密度“拉高”到了某个阈值。

图2 奥克兰唑来膦酸骨质减少试验数据

ASBMR工作组的另一项依据是SABRE协作组的荟萃回归分析。该分析将多项试验汇总后得出：全髋部BMD的增加幅度与骨折风险的降低存在显著相关性。很多人据此认为，能带来更大BMD增幅的药物，预防骨折的效果就一定更好。

事实真的如此吗？仔细审视数据就会发现，这种看似完美的线性关系，主要是被那些疗效较弱（对BMD和骨折影响都很小）的药物拉动的。

如果将目光聚焦于强效抗骨吸收药物（即在2年内能使全髋部BMD增加超过3.2%的药物，如唑来膦酸、地舒单抗、阿仑膦酸钠），就会发现存在一个“阈值效应”。在这些强效药物之间，BMD增幅的大小与抗骨折疗效并没有令人信服的关联。

图3 骨质疏松药物试验中全髋部BMD差异与非椎体骨折风险降低的关联

基于“BMD达标”的推论，既往工作组建议将患者从双膦酸盐转换为地舒单抗以达到目标骨密度，然而，骨折数据并不支持从唑来膦酸转换为地舒单抗——尽管从某些口服双膦酸盐转换可能是合理的。英国国家健康研究所（NIHR）2020年的一项的荟萃分析，则同样未能提供地舒单抗比唑来膦酸更有效的证据。

停药反跳的隐患：地舒单抗有效且安全，但停药后存在明显的反跳性椎体骨折风险。除非患者能保证无限期的绝对依从性（现实中，超过2年的依从性通常不到50%）。因此，除非有确凿的证据表明抗骨折功效增强，否则仅仅为了让BMD数字更好看而换药，而让患者暴露在停药反跳的风险中，是不明智的。

既然盲目追求骨密度数值不可取，临床医生应如何规划长程治疗？文章强调：骨折才是具有最高临床重要性的终点，我们初始和后续的治疗选择，应以抗骨折的临床试验硬数据和药物安全性为指导，而非单纯盯着BMD指标。

基于抗骨折效能与安全性，文章推荐了高骨折风险患者务实的治疗路径：

图4 骨质疏松有效序贯治疗方案

促骨形成药：现有充分数据支持初始使用促骨形成药物（如特立帕肽或罗莫佐单抗），随后须序贯使用抗骨吸收药物以维持疗效。

口服双膦酸盐：长期使用（超过5年）会导致非典型股骨骨折（AFFs）风险进行性增加（尤其在亚洲女性中，风险比白人女性高出6倍），因此强烈建议适时引入“药物假期”（即暂停用药）。停药后AFF风险会迅速下降，因此在1到2年后恢复使用口服双膦酸盐似乎是合理的，尽管尚不清楚恢复治疗后AFF风险的时间演变规律。

唑来膦酸：唑来膦酸（每年或每18个月一次）有效规避了口服药物的吸收和依从性问题。每年给药一次唑来膦酸，抗骨折疗效可维持3年；而每18个月输注一次的抗骨折疗效可维持6年。后一种方案更便宜、更方便，并且在治疗后半段似乎比3年的3期临床试验中观察到的非椎体骨折预防效果要好得多——在该方案中，直到最后一次唑来膦酸给药后约4年，骨折发生率仍然保持在较低水平，这表明在大约3年时重新治疗可以维持预防骨折的效果。一项针对美国联邦医疗保险（Medicare）参保人对唑来膦酸依从性的研究发现，约30%的唑来膦酸使用者未接受第二次输注；而在一个瑞典临床队列中，81%的患者接受了三次以上的唑来膦酸输注。即使是单次剂量的这种药物也能实现长期的骨折预防，这意味着大多数接受治疗的患者将获得实质性的益处。唑来膦酸最常见的不良反应是急性期反应（类似流感的疾病），约在30%的首次使用者中发生。从给药时开始使用为期3天的地塞米松（每天4毫克）疗程，可以有效消除这一问题。在超过18000个患者年的观察中，对唑来膦酸临床试验中的AFF进行积极审查并未发现任何事件，而长期口服双膦酸盐的发生率约为每10000个患者年中发生6例。唑来膦酸的抗骨吸收和抗骨折作用持续时间极长，且治疗后没有停药反跳现象，这使其成为一种非常稳健的干预措施，特别是在患者于多个看护者之间转移时。

地舒单抗：有效且安全，但存在反跳性椎体骨折的问题。对于能够无限期持续使用的依从性良好的患者来说，这不是问题。然而，超过2年的依从性往往不到50%，如果没有接受适当序贯治疗的患者，将很少能从该药物的使用中获得净获益。地舒单抗停药后过渡方案的疗效和安全性还需要进一步的证据，且目前对于无法使用双膦酸盐的患者（例如，有明显肾功能损害的个体）还没有令人满意的过渡选择。长期使用地舒单抗很少发生下颌骨坏死，这与口服双膦酸盐报告的情况类似，尽管可能比使用唑来膦酸发生得更频繁。

《柳叶刀》子刊的这篇重磅观点文章为骨质疏松领域敲响了警钟：骨质疏松的病理特征决定了我们不能简单照搬其他慢病的“达标治疗”模式。

将微小的骨密度差异等同于抗骨折疗效的差异，并据此要求患者频繁测量骨密度或更换药物，是与现有临床试验数据相悖的。

摒弃虚幻的“骨密度数字游戏”，回归基于抗骨折硬终点与用药安全性的长期循证管理，才是对骨质疏松患者最负责任的临床实践。