作者：胡一川 沭阳医院内分泌科

你以为糖尿病分型只有1型、2型？

提到糖尿病，大家脑海里往往会浮现出“1型”、“2型”这两个常见的名词。但你听说过每天需要注射超过 5000单位 胰岛素，血糖却依然“爆表”的罕见糖尿病吗？

今天，我们将通过一篇最新发表在Frontiers in Endocrinology上的精彩病例，带你认识内分泌界的“变脸大师”——B型胰岛素抵抗综合征（TBIRS），并见证一段从“极度高血糖”跌落至“反复低血糖”的惊险诊疗过山车之旅。

病例资料

01

患者病史

• 故事的主人公是一名既往健康、年仅20岁的西班牙裔女性，近期被诊断为糖尿病，因乳腺脓肿诱发了严重且难治的糖尿病酮症酸中毒（DKA），该脓肿经切开引流并予抗生素治疗后得到妥善处理。尽管接受了充分的治疗，但对标准的糖尿病酮症酸中毒（DKA）管理仍无反应，反而需要每小时静脉输注超过50单位胰岛素，并联合每日两次使用甘精胰岛素100单位。其病史值得注意的是：体重在短时间内迅速减轻40磅、反复发作的糖尿病酮症酸中毒、继发性闭经、痤疮、伴有反复感染的化脓性汗腺炎，以及明显的黑棘皮病（图1A、B)。经过十天的治疗，她的糖尿病酮症酸中毒得到缓解，但仍处于严重高血糖状态，胰岛素需求量超过4单位/千克/天。

02

辅助检查

面对如此极端的胰岛素抵抗，医疗团队开始了“排雷”式排查：

1型糖尿病相关抗体检测阴性，C肽、脂联素及性激素结合球蛋白水平升高，血脂谱正常。针对胰岛素抵抗的继发性病因（包括皮质醇增多症、肢端肥大症及胰岛素结合抗体）的筛查结果均为阴性。曾考虑A型胰岛素抵抗综合征的可能性，但由于缺乏相关家族史且未见新生儿或儿童期的低血糖或高血糖表现，该诊断被认为可能性较小。实验室检查结果显示脂联素水平升高、血脂谱正常，这进一步提示存在TBIRS的可能性。ANA和抗SmRNP抗体呈阳性，但患者未达到系统性红斑狼疮（SLE）或其他系统性自身免疫性疾病的诊断标准。仅当TBIRS检测结果为阴性时，才计划进行A型胰岛素抵抗的基因检测。胰岛素受体抗体检测结果呈强阳性。

03 抽丝剥茧：揪出幕后真凶

• 不是1型糖尿病：1型糖尿病相关抗体全部阴性，且C肽水平极高（说明胰岛功能仍在拼命分泌胰岛素）。

• 不是常见的胰岛素抵抗：患者的脂联素水平异常升高，且血脂完全正常，这与常规的肥胖或2型糖尿病表现不符。

• 自身免疫露马脚：血液检查发现，患者的抗核抗体（ANA）和抗SmRNP抗体呈阳性，提示体内存在自身免疫异常。

• 最终的“金标准”检测一锤定音：胰岛素受体抗体（Insulin receptor antibody）呈强阳性。

B型胰岛素抵抗综合征

诊断：B型胰岛素抵抗综合征（TBIRS）。

B型胰岛素抵抗综合征( type B insulin resistance syndrome, TBIRS)是一种罕见的自身免疫疾病,由于体内存在胰岛素受体抗体(insulin receptor antibody, IRA)而引起的一种临床综合征，多见于中年女性（平均年龄约44岁）,常表现为高血糖和严重的胰岛素抵抗，多伴有黑棘皮症和自身免疫性疾病；并在非裔美国人中具有较高的患病率。IRA阳性是TBIRS的确诊标准,但IRA的检测仅在少数实验室中进行,诊断仍主要依靠临床表现。由于无特定的治疗方法，TBIRS预后较差。目前该病的诊断和治疗是临床的一项重大挑战。它与多种其他自身免疫性疾病密切相关，最显著的是系统性红斑狼疮，此外还包括类风湿性关节炎和混合性结缔组织病。

1）IRA产生的诱因 

1.自身免疫调节紊乱：曾报道 1例1型糖尿病患者发病数月后出现严重的胰岛素抵抗,诊断为TBIRS。此外，在接受骨髓移植治疗的严重联合免疫缺陷儿童中也出现了TBIRS。可能与自身免疫调节紊乱诱发IRA产生有关。

2.细菌或病毒感染：幽门螺杆菌感染可能诱发TBIRS。幽门螺杆菌感染引起的炎性反应可导致交叉反应型抗体的产生。此外,人类免疫缺陷病毒感染后发生的免疫重建炎症综合征可能诱发TBIRS。曾报道1例携带人类免疫缺陷病毒的非洲糖尿病妇女在开始高效抗逆转录病毒治疗后出现严重胰岛素抵抗。

3.药物二肽基肽酶-4抑制剂有可能诱导TBIRS：曾报道1例糖尿病患者在服用西格列汀6个月后出现严重的胰岛素抵抗，不排除西格列汀参与了TBIRS的发生。抗病毒药物如利巴韦林和干扰素 可能诱发TBIRS。曾报道1 例慢性丙型肝炎患者在接受干扰素和利巴韦林治疗过程中发生难治性高血糖,其IRA检测阳性。

2）IRA的作用机制

1.竞争性结合抑制：Flier等研究表明，IRA为多克隆IgG 抗体，每种抗体都有各自的表位特异性，可能对受体上的不同抗原位点发生反应。抗体与胰岛素竞争性结合胰岛素受体，通过占据抗原位点，引起胰岛素结合和解离动力学的改变 。

2.胰岛素受体下调：抗体可能通过拟胰岛素样反应加速细胞表面受体的降解，导致受体下调，降低胰岛素对靶器官的敏感性，引起胰岛素抵抗。

3.双向作用：患者的免疫系统“叛变”，产生了针对自身胰岛素受体的IgG抗体。这种抗体是个“双面人”（具有双相效应）：在高滴度时，它像口香糖一样堵住受体，导致胰岛素无法发挥作用，引发极度的高血糖；而在滴度下降时，它又可能模拟胰岛素的作用，异常激活受体，引发严重的低血糖。尽管大多数患者表现为严重的胰岛素抵抗和高血糖，但有一部分患者仅表现为低血糖和胰岛素水平抑制，这反映出其为间歇性受体激活而非受体阻滞。尽管低血糖为TBIRS不常见的首发表现，但许多患者在自发缓解或治疗诱导的缓解期、抗体滴度较低时会出现低血糖。

TBIRS的其他生化特征还包括脂联素水平升高，以及尽管存在严重胰岛素抵抗，甘油三酯水平仍处于正常或偏低范围。值得注意的是，目前尚无被普遍接受的用于临床诊断的生化标准。

早期识别至关重要，因为及时的免疫抑制治疗能够逆转严重的代谢紊乱。美国国立卫生研究院（NIH）的一项前瞻性临床试验表明，联合免疫抑制治疗的缓解率达到86%，且无死亡病例、治疗周期更短，这提示TBIRS可能是一种可治愈的糖尿病类型。一项近期的系统综述报告称，其病死率约为15%，缓解率为70%，复发率仅为7%。

确诊后，患者面临的最大挑战是如何把犹如脱缰野马的血糖拉回正轨。

第一阶段：极限抗糖与“神仙辅助” 

鉴于其胰岛素抵抗程度极高，患者被改用高浓度的优泌林R U-500胰岛素，并在四周内将剂量滴定至每日5100单位。为了减轻患者一天要扎无数针的痛苦，医生在治疗方案中加入了GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽）和二甲双胍。在持续葡萄糖监测（CGM）的保驾护航下，患者在10周内，胰岛素需求量从5000多单位断崖式下降到了200单位。这是在免疫抑制治疗前，成功使用GLP-1受体激动剂大幅减少TBIR患者胰岛素用量的案例。

第二阶段：免疫清除与“反转突袭”

随后医生祭出了终极武器——免疫抑制剂（利妥昔单抗+硫唑嘌呤），旨在清除体内的致病抗体。效果立竿见影，仅仅一周后，患者就彻底停用了所有的胰岛素和降糖药物。

然而，TBIR的“双面人”本性此时暴露无遗。随着治疗的推进，抗体滴度发生改变，受体被异常激活，患者开始遭遇反复的空腹低血糖。同时，她还因为利妥昔单抗出现了血清病样反应。最终，医生通过巧妙使用糖皮质激素和低剂量二氮嗪，成功化解了低血糖危机。

在长达数月的拉锯战后，患者的黑棘皮病在两个月内完全消退，体重恢复正常，目前已经停用所有抗糖尿病药物长达八个月，重返美好的大学校园。她在采访中感慨道：“确诊真的太难了。一开始我常常被误解为一个‘不听话’、不按时打针的坏病人。曾经因DKA住院了五次才查明真相。当最终确诊时，我反而松了一口气，因为我知道它有药可治，不是终身疾病。虽然刚开始应对低血糖很痛苦，但在动态血糖仪（CGM）和药物的帮助下，一切都好起来了。现在我的血糖一直乖乖听话！”

1.警惕特殊体征：当遇到严重胰岛素抵抗伴随极度消瘦、严重黑棘皮病、C肽不低反高，且缺乏典型代谢综合征表现（如血脂正常、脂联素极高）时，应高度警惕TBIRS的可能。

2.警惕低血糖反转：TBIRS具有特征性的“双相”病程（高血糖向低血糖转变），在诱导缓解期必须极其严密地监测血糖。

3.科技改变临床：持续葡萄糖监测（CGM）在这类极端血糖波动的疾病管理中具有不可替代的价值，能实时预警严重的低血糖风险。

4.GLP-1的潜力：本病例首次展示了GLP-1受体激动剂作为免疫治疗前辅助用药的巨大潜力，能够有效降低胰岛素的注射负担。

既往文献中有两例报道描述了在TBIRS中使用GLP-1受体激动剂，在这两个病例中，GLP-1 药物均在免疫抑制治疗后才开始使用。这个患者即使在免疫抑制治疗前开始使用注射用司美格鲁肽也显示出良好反应，随着剂量逐渐上调，胰岛素需求量大幅减少。然而，这种改善的程度和时机引发了关于其潜在驱动因素的疑问。开始免疫抑制前胰岛素需求量的显著降低，不除外机体可能正在发生自发性缓解。先前的研究表明，部分或完全自发性缓解可以独立于免疫抑制发生，可能反映了自身抗体滴度、亲和力或功能的变化，这些变化要么减少受体阻断，要么发挥激动作用。同样，系统综述指出，自发性改善已有充分描述，可能先于或使治疗反应的解释复杂化。

这个患者在免疫抑制前10周内胰岛素需求量从> 5000 单位/天降至200单位/天，这表明部分缓解可能已经在进行中。司美格鲁肽在此期间开始使用，可能有助于改善血糖控制，因此很难将肠促胰岛素治疗的效果与潜在的疾病调节作用区分开来。

虽然免疫抑制后胰岛素快速停用与治疗反应一致，但先前的改善凸显了区分治疗效果与致病性自身抗体活性自发性减弱的挑战。因此，免疫抑制前胰岛素需求量的下降可能反映了缓解轨迹，免疫治疗可能加速了本已在改善的疾病进程。