自美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂以来的十年间，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局已经发生了翻天覆地的变化¹。在2023年至2025年更新的国家CLL指南（包括法国、德国和美国的指南）中，化学免疫疗法仅被认为是特殊情况下的治疗选择，这反映了专家之间的广泛共识，即应普遍使用靶向治疗来治疗先前未经治疗的CLL¹。

然而，CLL仍然无法治愈，对两种药物类别均出现耐药或不耐受（双难治性疾病）是一个新兴挑战²。此外，BTK抑制剂虽彻底改变了CLL的治疗，但心血管（CV）毒性带来了重大挑战，第二代BTK提供了更高的靶标特异性，但心血管风险仍然存在³。这些未满足的临床需求，推动着领域持续探索更多靶向治疗方案。

Ｂ细胞淋巴瘤-2（BCL-2）家族包含不同的成员，可分为促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白2类。从生理上讲，促凋亡和抗凋亡的因素之间存在平衡。BCL-2为抗凋亡蛋白，它与拥有多个BH结构域的促凋亡蛋白（如BAX、BAK）、只含有BH3结构域的促凋亡蛋白（如BIM、PUMA）相互作用来调节细胞的生存与凋亡。既往研究表明：超过50%的CLL患者存在del（13q14），该区域缺失包括miRNA-15a基因的缺失；miRNA-15a是肿瘤抑制基因，通过抑制BCL-2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D3以及细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）等靶点参与细胞生长和凋亡的调控。这一发现为靶向BCL-2的治疗策略提供了坚实的分子基础。

维奈克拉是第一代BCL-2抑制剂，已在CLL治疗中建立了稳固的地位。在复发/难治性（R/R）CLL中，维奈克拉联合利妥昔单抗（Ven-R）的3期MURANO试验显示，7年随访中位无进展生存期（PFS）达54.7个月（对照组苯达莫司汀+利妥昔单抗为17.0个月），7年PFS率为23%（对照组为0%），7年总生存率为69.6%（对照组为51.0%）。在Ven-R队列中，56%的伴未突变IGHV、复杂基因组或del(17p)/TP53突变的患者在治疗完成时达到不可检测的微小残留病（uMRD）。Ven-R的中位至下次治疗时间延长至63个月（对照组为24个月）⁵。

索托克拉是一种新一代BCL-2抑制剂，在分子效力和选择性方面进行了系统优化。临床前研究显示，索托克拉对野生型BCL-2的半数抑制浓度（IC₅₀）为0.019 nmol/L，对耐药相关G101V突变体的IC₅₀为0.34 nmol/L，且对BCL-2具有优异的选择性⁶。在多种血液肿瘤小鼠模型中，索托克拉均展出了优异的抗肿瘤活性；在小鼠异种移植模型中，索托克拉7.5 mg/kg每日口服可使肿瘤完全消退（肿瘤生长抑制率103%）⁶。2026年1月6日，索托克拉在中国获得附条件批准，用于既往接受过至少一种系统治疗（含BTK抑制剂）的R/R CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者⁶。

关键临床数据方面，一项正在进行的II期注册试验（NCT05479994）评估了索托克拉单药治疗中国R/R CLL/SLL患者的效果。中位随访20.4个月，独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为77%，25%的患者达到CR，无论不良预后标志物如何，均观察到高ORR，中位缓解持续时间（DoR）为19.5个月，中位PFS为23.3个月，中位总生存期尚未达到⁶。

索托克拉联合泽布替尼的I/Ib期研究在R/R CLL/SLL患者中显示，中位随访32.2个月，所有剂量队列的ORR达96%，52%的患者达到CR，320 mg队列的ORR达100%，48%的患者达到CR/伴血细胞计数未完全恢复的CR（CRi），30个月PFS率为95%（图1）⁷。

图1.索托克拉联合泽布替尼的30个月PFS率

安全性方面，索托克拉单药的耐受性总体可控。在268例B细胞恶性肿瘤患者的汇总安全性分析中，最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少、肺炎和血小板减少⁶。

BCL-2抑制剂家族正在从维奈克拉的“单兵作战”走向多款药物协同发展的新阶段。索托克拉等新一代药物在临床研究中展现出令人鼓舞的疗效与可控的安全性，尤其在BTK抑制剂经治患者中填补了重要的治疗空白。索托克拉对耐药突变的有效覆盖及联合泽布替尼时的协同效应，使其成为极具潜力的新一代BCL-2抑制剂。