乙醛代谢负荷影响饮酒相关炎症性肠病易感性

Combined acetaldehyde metabolism burden modifies IBD susceptibility to alcohol consumption

Gut

PMID: 42309807 [IF=24.6]

B2

来源：IBD Daily

主要作者：

第一作者

陈杰，中南大学湘雅三医院消化内科医师、特聘副教授，兼任湖南省“非可控炎症与肿瘤”重点实验室副主任、欧洲克罗恩和结肠炎组织 (ECCO) 国际委员、中华医学会消化内镜学分会人工智能协作组委员、中国医师协会内镜医师分会结肠镜学组委员，硕士生导师。研究兴趣为饮食与代谢在炎症性肠病中的调控作用，近年来主持国家自然科学基金、湖南省优秀青年科学基金等，成果以通讯或第一作者 (含共同) 发表于Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, Gut, Nature Communications、Lancet Regional Health、eClinicalMedicine、Diabetes Care、eBioMedicine等临床及营养权威期刊，共同起草或执笔多部国际国内IBD临床专家共识。

通讯作者

王晓艳，中南大学湘雅三医院国家临床重点专科消化内科主任、全国炎症性肠病区域诊疗中心主任、省创新群体带头人、省领军人才、一级主任医师、博士生导师。兼任湖南省消化病学专委会主任委员、中华医学会消化病学分会全国委员、中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组委员、中华医学会消化内镜学分会大数据协作组副组长、中华医学会消化内镜学分会超声内镜学组委员、中国医师协会消化内镜委员会常委、中国医师协会胰腺病学专业委员会委员、湖南省消化内镜微创诊治临床医学研究中心主任等。长期从事消化系统炎症与肿瘤的基础及临床研究和消化内镜临床诊治研究。获得国家自然科学基金区域创新发展联合基金项目和面上项目等多项重大项目资助，发表SCI论文90余篇。获湖南省医学科技奖一等奖2次，获国家专利7项，参与中国克罗恩病诊治指南、中国溃疡性结肠炎诊治指南等13部全国指南的制订。

李雪，浙江大学公共卫生学院“百人计划”研究员，博士生导师，浙江大学附属第二医院双聘教授, 爱丁堡大学荣誉研究员，入选国家级人才青年项目。致力于结直肠癌和炎症性肠病的营养、遗传和分子流行病学及临床转化领域研究。近5年，获浙江省杰出青年科学基金和国家自然科学基金资助，兼任Metabolism副主编，以第一或通讯作者 (含共同) 发表其研究成果于BMJ, Ann Rheum Dis, Gastroenterology, Ann Intern Med, Gut, Nat Commun等。

发表截图

中南大学湘雅三医院副教授陈杰、湘雅三医院八年制博士生郭洋、湘雅三医院博士生胡佳为本文共同第一作者；上海交通大学附属瑞金医院但林涛、浙江大学李雪研究员、中南大学湘雅三医院王晓艳教授为本文共同通讯作者。

炎症性肠病 (IBD) 为一类由免疫介导、以胃肠道慢性复发性炎症为特征的疾病，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 两种主要亚型。精准营养为当前IBD预防和管理的重要研究方向。近期，研究团队在Nat Rev Gastroenterol Hepatol上首次提出IBD精准营养的三阶段理论体系：宏观表型营养、组学导向营养、整合精准营养，以应对饮食应答中高度的个体异质性。围绕“组学导向营养”这一关键阶段，团队前期已开展了一系列研究工作，如发现rs4880突变人群中饮食抗氧化力对克罗恩病的额外获益效果 ，系统探索遗传背景、代谢特征等组学因素对饮食健康效应的影响。本研究聚焦酒精这一常见饮食暴露因素，旨在解析酒精代谢相关组学特征对饮酒健康效应的影响，是团队“组学导向营养”研究体系中的重要突破之一。

饮酒作为常见饮食暴露因素之一，其与IBD之间的关联尚存在争议。既往研究结果的不一致，提示不同个体对饮酒的健康应答可能存在显著差异。酒精在体内经乙醇脱氢酶 (ADH) 和乙醛脱氢酶 (ALDH) 逐步代谢，产生乙醛和乙酸等具有不同生物学效应的代谢产物，而个体间酒精代谢能力存在显著遗传差异。因此，酒精代谢相关遗传异质性及其导致的代谢产物暴露水平的差异可能是驱动饮酒效应个体异质性的关键因素。

基于上述背景，研究假设个体间酒精代谢能力的差异可能通过影响代谢产物相对水平而改变饮酒与IBD风险之间的关联。为此，本研究聚焦酒精代谢过程中的关键代谢产物乙醛和乙酸，结合人群研究、小鼠结肠炎模型和人源肠道类器官模型探讨其在饮酒相关IBD风险中的作用，并进一步整合酒精代谢相关遗传信息构建乙醛代谢负荷，以探索其在人群风险分层和精准饮食指导中的应用价值。

研究首先基于大型前瞻性队列，利用Cox比例风险模型评估酒精摄入与IBD发病之间的关联，并明确不同酒类的影响。随后，研究结合遗传流行病学、小鼠模型及人源结肠类器官实验，多维度评估乙醛和乙酸对IBD发生发展的影响。在此基础上，研究基于酒精代谢通路特异PRS，聚焦关键酒精代谢酶ADH1B、ADH1C、ALDH1A1和ALDH2相关遗传变异，从公共数据库和既往研究中筛选单核苷酸多态性位点 (SNP)，并结合表达数量性状位点和蛋白质组学证据进行功能验证和进一步筛选。根据各SNP对乙醛生成和代谢的影响方向进行赋值，构建乙醛负荷指数，并据此将参与者分为低、中、高乙醛代谢负荷人群，比较不同乙醛代谢负荷下饮酒与IBD风险之间的关联差异。

图1. 研究设计

➤酒精摄入与IBD发病风险的异质性关联

研究共纳入455,417例基线时未确诊IBD的参与者，平均随访时间为13.2年。在研究分析的六种酒类中，啤酒/苹果酒的摄入量最高 (纯酒精当量44.2±94.6克/周)，其次为红酒 (纯酒精当量34.6±59.4克/周)。研究发现，总体酒精摄入与IBD风险降低显著相关，且呈非线性关联。进一步对不同酒类的分析发现，红酒摄入与IBD及其亚型病风险降低显著相关，红酒来源的酒精摄入每增加1个标准差 (纯酒精当量59.4克/周)，IBD风险降低7% (95%CI 3%-10%, p<0.001)。相比之下，对于额外添加了蒸馏酒的加强型葡萄酒，高摄入人群的CD风险较非饮用者显著升高 (HR=1.50, 95%CI 1.01-2.21, p=0.043)。上述结果表明，摄入的酒类不同对IBD风险的影响存在明显差异。结合各酒类的摄入水平及其与IBD风险的关联强度分析，本研究队列中饮酒与IBD风险之间观察到的总体负相关关联可能主要归因于红酒摄入。

考虑到红酒中多酚类化合物及其他抗氧化营养素可能产生的混杂影响，研究进一步校正了槲皮素、花青素、维生素C和维生素E等多种饮食常见抗氧化物质的摄入水平。结果显示，红酒摄入与IBD风险之间的负相关关联仍然显著。此外，在排除随访前2年内确诊IBD的参与者、剔除既往饮酒后戒酒者以及进一步校正其他潜在混杂因素后，研究结果均保持一致，表明红酒摄入与IBD风险降低之间的关联具有良好的稳健性。

图2. 酒精摄入与IBD及其亚型发病风险的异质性关联。(A) 总酒精摄入及六种特定酒类来源的酒精摄入与IBD、CD和UC发病风险之间的关联。(B) 总酒精摄入与IBD、CD和UC发病风险之间的剂量-反应关联。(C) 总酒精摄入与IBD风险关联的亚组分析。(D) 总酒精摄入与IBD风险关联的敏感性分析。* p < 0.05；** p < 0.01；*** p < 0.001。

➤乙醛和乙酸对IBD发生发展的影响

为探究酒精代谢在饮酒相关IBD易感性中的作用，研究进一步聚焦乙醛和乙酸这两种关键代谢产物，探索其与IBD风险之间的关联。基于汇总数据的孟德尔随机化分析显示，遗传预测的ALDH2表达水平降低 (对应较高的乙醛暴露) 与IBD风险升高显著相关 (OR=0.92, 95%CI 0.86-0.98, p=0.006)，提示乙醛蓄积可能促进IBD发生。与之相反，基于靶向代谢组测得的乙酸水平与IBD风险呈显著负相关 (HRper SD=0.89, 95%CI 0.84-0.94, p<0.001)，且IBD患者体内乙酸水平显著低于健康参与者。

图3. 乙醛和乙酸在人群层面对IBD风险的不同影响。(A) 孟德尔随机化分析的研究设计。(B) ALDH2表达水平与IBD、CD和UC风险之间的关联。(C) 乙酸水平与IBD、CD和UC风险之间的关联。(D) 饮酒者与非饮酒者，以及健康对照与IBD患者之间乙酸平均水平的比较。(E) 乙酸水平与C反应蛋白水平之间的相关性分析。* p < 0.05；** p < 0.01；*** p < 0.001。

随后，研究利用DSS诱导的结肠炎小鼠模型和人源结肠类器官模型进行验证。结果显示，乙醛干预可显著加重肠道炎症、组织损伤和屏障功能障碍，而乙酸干预则表现出相反作用，可减轻炎症反应并促进肠道屏障修复。在此基础上，研究进一步通过调控ALDH活性影响乙醛向乙酸的代谢过程。结果显示，促进乙醛代谢为乙酸可显著减轻肠道炎症和组织损伤；而抑制这一代谢过程导致乙醛积累则将进一步加重炎症。因此，实验证据进一步证实乙醛与乙酸的动态平衡可能是决定饮酒后IBD风险的重要因素。

图4. 在动物及人源类器官模型中，乙醛和乙酸具有不同生物学效应，且酒精代谢过程的调控可显著改变乙醛相关结肠炎的结局。(A-I) 乙醛和乙酸对DSS诱导小鼠结肠炎的影响。(A) 实验设计示意图。(B) 小鼠体重变化。(C)疾病活动指数比较。(D, E) 代表性结肠图像及结肠长度比较。(F, G) 结肠组织H&E染色代表性图像及组织学评分。(H, I) 结肠黏膜Occludin蛋白免疫荧光染色代表性图像及定量分析。(J-K) 乙醛和乙酸对细胞因子混合物诱导的人源结肠类器官IBD相关损伤的影响。(J) 各干预组人源结肠类器官明场图像。(K) 结肠类器官中Occludin蛋白免疫荧光染色代表性图像。(L-T) 通过ALDH2激动剂和抑制剂调控乙醛代谢对乙醛诱导的DSS结肠炎效应的影响。(L) 实验设计示意图。(M) 小鼠体重变化。(N) 疾病活动指数比较。(O, P) 代表性结肠图像及结肠长度比较。(Q, T) 结肠组织H&E染色代表性图像。(R, S) 结肠黏膜Occludin蛋白免疫荧光染色代表性图像及定量分析。* p < 0.05；** p < 0.01；*** p < 0.001；**** p < 0.0001。

➤基于酒精代谢产物相对水平的人群精准营养管理转化应用

基于乙醛与乙酸动态平衡在IBD发生发展中的重要作用，研究进一步采用乙醛代谢负荷表征个体酒精代谢过程中乙醛与乙酸的相对暴露水平。其中，较高的乙醛代谢负荷对应更高的乙醛暴露和更低的乙酸生成，提示个体更易出现乙醛蓄积。考虑到酒精主要在肝脏和消化道进行代谢，研究分别构建肝脏和消化道乙醛代谢负荷，并进一步整合形成总体乙醛代谢负荷。结果显示，肝脏乙醛代谢负荷能够显著修饰红酒摄入与IBD及CD风险之间的关联 (P-interaction分别为0.021、0.005)。基于总体乙醛代谢负荷进行分层分析发现，在低负荷人群中，红酒摄入与CD风险降低显著相关 (HRper SD=0.80, 95%CI 0.69-0.93, p=0.004)；而高负荷人群则表现为风险升高 (HRper SD=1.38, 95% CI 1.13-1.70, p=0.002)。同时，在高红酒摄入水平下，高乙醛代谢负荷人群的IBD、CD和UC累积发病风险均高于中、低负荷人群。值得注意的是，随着乙醛代谢负荷逐渐升高，红酒相关CD风险呈上升趋势 (负荷最低组：HRper SD=0.79, 95% CI 0.61-1.02, p=0.070；负荷最高组：HRper SD=2.17, 95% CI 1.46-3.22, p<0.001)。对于总酒精摄入，也可观察到类似的剂量反应关联。以上结果表明，乙醛代谢负荷较低、乙酸生成相对较快的人群可能从红酒摄入中获益，而乙醛代谢负荷较高的人群则可能面临更高的疾病风险。

图5. 基于酒精代谢产物相对水平的人群精准营养管理转化应用。(A) 用于评估乙醛代谢负荷的SNP的筛选流程。(B-C) 基于肝脏 (B) 和消化道 (C) 乙醛代谢负荷分层后，红酒摄入与IBD、CD和UC发病风险之间的关联。(D) 在发现集中对SNP进行迭代优化。(E-F) 基于优化后SNP构建总体乙醛代谢负荷，并分别在发现集 (E) 和验证集 (F) 中评估红酒摄入与IBD、CD和UC发病风险之间的关联。(G) 基于总体乙醛代谢负荷分层，所有参与者中红酒摄入与IBD及其亚型发病风险之间的关联，以及高红酒摄入水平下IBD、CD和UC的12年累积发病风险。(H-I) 所有参与者中，按照总体乙醛负荷指数进一步分层后，红酒摄入 (H) 和总酒精摄入 (I) 与IBD及其亚型发病风险之间的关联。

综上所述，本研究发现，酒精摄入与IBD风险之间的关联受到个体酒精代谢能力差异的显著影响。其中，乙醛与乙酸的相对暴露水平可能是决定饮酒健康效应异质性的关键因素。基于通路相关多组学整合技术评估的乙醛代谢负荷能够有效识别饮酒相关IBD风险的异质性，并决定红酒等低度酿造酒与IBD风险关联的方向。研究结果强调了在制定饮食建议时考虑个体乙醛代谢差异的重要性，为IBD的个体化饮食指导和精准营养策略的制定提供了新的科学依据。