VIVID-1是一项多中心、随机、双盲、安慰剂及乌司奴单抗 (USTE) 对照的III期研究，纳入中重度活动性CD患者。患者于基线、第12周和第52周接受结肠镜检查，并在回肠末端、右半结肠、横结肠、左半结肠和直肠5个肠段各取2块活检，优先选择溃疡边缘或肉眼炎症最明显部位。组织学由设盲的中央阅片者判读。组织学应答定义为：所有5个肠段均无上皮中性粒细胞、上皮损伤、糜烂和溃疡，或Robarts组织学指数 (RHI) /整体组织学活性评分 (GHAS) 较基线下降至少50%；组织学缓解则要求所有肠段均无上皮和固有层中性粒细胞，且无上皮损伤、糜烂及溃疡。

➤基线评估

共纳入1065例患者，其中963例 (90%) 基线存在活动性组织学炎症。在通过组织学和内镜检查对疾病部位进行判断时，二者仅在59%的患者中结果一致。值得注意的是，在内镜定义为孤立性结肠病变的422例患者中，111例 (26%) 在回肠末端活检中发现额外的组织学炎症；其中85%患者基线右半结肠存在内镜活动性病变。

➤米吉珠单抗对早期组织学结局的影响

第12周，米吉珠单抗组组织学应答率为53%，显著高于安慰剂组的31% (P<0.0001)；组织学缓解率为22%，也高于安慰剂组的12% (P=0.0013)。米吉珠单抗与乌司奴单抗的早期疗效相近，组织学应答率分别为53%和51%，组织学缓解率分别为22%和20%。在基线存在活动性组织学炎症的患者中，以及按既往是否发生生物制剂失败分层后，结果总体一致。第12周组织学应答与内镜应答的一致率为62.1%，一致性一般 (Kappa=0.27)；组织学应答与临床结局之间未显示一致性。多因素分析显示，只有基线组织学炎症严重度和内镜炎症严重度与第12周组织学应答相关；而第12周组织学缓解仅与既往生物制剂失败史显著相关。基线是否使用糖皮质激素或免疫调节剂未显示对组织学应答或缓解产生显著影响。

➤米吉珠单抗对一年组织学结局的影响

第52周，米吉珠单抗组组织学应答率为58%，高于乌司奴单抗组的49% (P=0.0075)。这一差异在既往生物制剂失败患者中更明显 (P=0.0064)。两组组织学缓解率相近，分别为30%和29% (P=0.69)；在基线存在活动性组织学炎症的人群中，结果亦相似。在基线存在活动性组织学炎症的患者中，米吉珠单抗组组织学-内镜联合应答率为41%，乌司奴单抗组为34%，差异未达到统计学显著 (P=0.06)；但在既往生物制剂失败患者中，米吉珠单抗组联合应答率为40%，显著高于乌司奴单抗组的28% (P=0.024)。组织学-内镜联合缓解率在两组之间无显著差异，包括既往生物制剂失败亚组。此外，米吉珠单抗较安慰剂更易达到由第12周临床应答和第52周组织学应答构成的复合组织学应答，以及由第12周临床应答和第52周组织学缓解构成的复合组织学缓解；不同病程患者的组织学应答、缓解及组织学-内镜联合缓解率无显著差异。

➤分肠段分析

第52周，米吉珠单抗在回肠末端、右半结肠、横结肠、左半结肠和直肠均显示出降低组织学炎症的作用，并在各肠段较安慰剂显示更大的RHI评分下降。与乌司奴单抗相比，米吉珠单抗的RHI评分下降在横结肠 (P=0.004)、左半结肠 (P=0.025) 以及对所有四个结肠节段进行综合分析时 (P=0.003) 更明显。在分肠段组织学终点中，米吉珠单抗在横结肠、左半结肠和直肠的组织学应答率高于乌司奴单抗；组织学缓解率在左半结肠和直肠也更高。分肠段内镜应答的变化趋势与组织学应答大体一致；不过，内镜缓解方面，米吉珠单抗仅在左半结肠显示出相较乌司奴单抗的显著优势。

➤组织学终点与粪钙卫蛋白

研究采用Youden指数确定第52周不同组织学终点对应的最佳粪钙卫蛋白 (FC) 阈值。达到组织学应答的最佳FC阈值为346 μg/g，敏感度为0.721、特异度为0.622；达到组织学缓解的阈值为158 μg/g，敏感度和特异度分别为0.691和0.693。组织学-内镜联合应答的阈值为269 μg/g，联合缓解的阈值为258 μg/g。需要注意，这些阈值为研究数据中的探索性结果，并非已被普遍认可的临床决策界值。

➤早期组织学和内镜终点对一年结局的影响

作者进一步按照第12周组织学和内镜应答情况分为4组：组织学-内镜均应答、仅内镜应答、仅组织学应答，以及两者均未应答。四组患者在第52周的组织学结局、内镜结局、临床-内镜联合缓解及粪钙卫蛋白变化方面存在差异。对于第12周已经达到内镜应答的患者，是否同时达到组织学应答，并未显著改变其第52周结局；但对于第12周内镜未应答者，若已达到组织学应答，其第52周组织学应答、组织学缓解、内镜应答、内镜缓解及粪钙卫蛋白下降均优于组织学和内镜均未应答者。这提示在内镜尚未改善的患者中，早期组织学改善可能识别出仍有机会在后续治疗获益的人群。

图1. 第12周结局

全部患者第12周的组织学应答 (A) 和组织学缓解 (B)；以及基线存在活动性炎症患者第12周的组织学应答 (C) 和组织学缓解 (D)。

VIVID-1组织学分析显示，米吉珠单抗可显著改善中重度CD的组织学炎症。诱导期内，其组织学应答和组织学缓解均优于安慰剂，但与乌司奴单抗相近；维持至第52周时，米吉珠单抗的组织学应答率高于乌司奴单抗，且优势主要见于既往生物制剂失败患者，但组织学缓解和组织学-内镜联合缓解并未显示明确优势。在内镜未应答患者中，早期组织学应答可能提示后续仍有获得内镜改善的机会。