作者：兰州大学第一医院骨科      陈国良

铈（Ce）是矿石中的一种稀土元素，原子序数为58，呈灰色，易自燃。氧化铈是Ce在自然界中主要的存在形式，具有Ce4+和Ce3+两种氧化态，Ce4+和Ce3+之间的快速转换是Ce作为氧化还原催化剂的基础。近年来纳米技术迅速发展，氧化铈纳米颗粒（CeO2NPs）在生物医学领域表现出巨大的发展潜力。CeO2NPs表面同时存在的Ce4+和Ce3+使其具有与超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性相似的抗氧化酶活性，这种特性赋予CeO2NPs自由基清除、骨再生和血管生成的能力。在骨科疾病中，感染、氧化应激、骨质流失等问题常同时发生，单一性质的生物材料无法解决多个问题。因此，具有多种特性的Ce及Ce基材料在骨科疾病治疗中脱颖而出。本综述在阐述Ce的生物学活性的基础上，重点关注了Ce基材料在类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎和脊髓损伤等骨科疾病中的作用，旨在拓展Ce在骨科领域的应用，为开发针对不同骨科疾病的Ce基材料提供新思路。

Ce的生物学活性

抗氧化及抗炎活性      机体正常生理活动产生的活性氧（ROS）通常由超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等机体抗氧化系统清除，从而维持细胞氧化应激平衡。氧化还原状态失衡会产生过量的ROS，导致脂质和蛋白质过氧化以及线粒体和细胞核DNA损伤。ROS通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κ-B（NF-κB）信号通路，促进肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达并诱导巨噬细胞M1型极化，加重炎症。研究表明，CeO2NPs能够清除过量的ROS，抑制NF-κB通路并下调白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6等炎症因子的表达。在类风湿性关节炎小鼠模型中，负载CeO2NPs的镁铝层状双氢氧化物纳米催化平台通过中和破骨细胞产生的过量氢离子，增强CeO2NPs的ROS清除能力，并通过募集调节性T细胞，抑制辅助性T细胞17和浆细胞活性，重塑炎症微环境。Ce的抗氧化、抗炎、调节免疫微环境等特性将有助于开发针对炎症性疾病的治疗策略。

抗菌活性      开放性骨折感染、骨植入物感染和糖尿病伤口感染等微生物感染依旧是骨科临床工作亟需解决的问题。Ce因其独特的晶格结构和附带正电荷属性，对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、白喉棒状杆菌）、革兰氏阴性菌（大肠埃希菌、铜绿假单胞菌）以及真菌均有抑制作用，具有良好的抗菌活性。Ce的抗菌作用机制主要分为氧化和非氧化途径。氧化途径：Ce3+与Ce4+之间可逆的氧化还原反应能够产生ROS，ROS诱导细菌细胞壁发生氧化应激，导致细菌的核酸、蛋白质损伤。非氧化途径：带正电荷的Ce3+通过静电吸附作用与细菌结合，可破坏细菌细胞壁、细胞膜以及细菌外生物膜。Ce纳米涂层能够在生物材料表面形成保护层，抑制细菌粘附和生物膜形成，从而提升材料的抗菌性能，这在骨科植入物的未来发展中具有广阔前景。

成骨和成血管活性       创伤、炎症、骨肿瘤切除、退行性疾病均会导致骨缺损，开发具有成骨活性的生物材料有助于骨组织结构和功能恢复。研究表明，CeO2NPs可以上调Fam53B基因，激活Wnt/β-连环蛋白通路，促进Ⅰ型胶原蛋白α1、Runt相关转录因子2（Runx2）、成骨细胞特异性转录因子和骨钙素等成骨相关基因的表达，并降低巨噬细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子和NOS2、PTGS2及MMP9等氧化应激相关基因的表达，从而增强成骨细胞活性，并抑制破骨细胞分化。此外，CeO2NPs可以激活细胞外调节蛋白激酶通路，促进骨髓间充质干细胞（BMSC）的成骨分化。Zhang等使用3D打印技术制备了含CeO2NPs的生物玻璃多功能支架，研究表明，掺杂20％CeO2NPs的复合支架，具有较好的机械强度和骨再生能力，在大鼠胫骨缺损模型中，复合支架表现出较单纯生物玻璃支架更优异的抗炎、促成骨以及骨矿化能力。线粒体是ROS产生和消除的主要场所，在氧化应激条件下，线粒体合成基因SIRT1和SIRT3的下调，抑制了Runx2和骨保护素的表达，导致成骨能力降低。CeO2NPs可有效消除ROS，并激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，恢复线粒体功能，减轻BMSC衰老，并增强2型糖尿病骨再生。

血管系统对组织修复和再生至关重要，它不仅能够提供营养和清除废物，还能提供生长因子并传递细胞信号。CeO2NPs在缺氧环境下发挥抗氧化活性并释放氧气，可通过激活缺氧诱导因子1α（HIF−1α）依赖性通路，促进血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，刺激血管生成。此外，CeO2NPs可促进破骨细胞前体细胞分泌血小板衍生生长因子-BB，促进内皮祖细胞血管生成。Bao等通过水热沉积法在钛合金表面制备不同形状的Ce纳米涂层，该涂层能够清除ROS和活性氮，并诱导巨噬细胞M2极化，促进血管化骨整合。CeO2NPs的成骨和成血管特性，在骨缺损修复领域具有巨大的发展潜力。

促氧化和抗癌活性     在肿瘤细胞的酸性微环境中，CeO2NPs通常表现为促氧化活性，从而抑制肿瘤血管生成，并通过刺激ROS的产生，导致癌细胞线粒体、DNA结构破坏。Cheng等通过铜掺杂CeO2NPs增强羟基自由基生成能力，从而提高肿瘤细胞内ROS水平，导致DNA损伤。缺氧是实体瘤形成耐药性、复发和转移的重要因素，具有过氧化氢酶活性的CeO2NPs可通过催化过氧化氢产生氧气，改善肿瘤缺氧微环境，诱导肿瘤细胞致敏，从而改善光动力、光热、辐射、靶向和化学疗法的疗效。在众多癌症中，DNA结合域中TP53基因的点突变会导致细胞内产生大量具有促肿瘤特性的突变型p53（mutp53）蛋白。CeO2NPs可诱导mutp53与热休克蛋白90/70解离并特异性增加mutp53癌细胞中ROS，促使其发生K48泛素依赖性降解，从而激发抗肿瘤活性。目前针对CeO2NPs抗癌活性的研究，侧重于改善肿瘤内缺氧微环境和提升ROS水平，但对于Ce3+/Ce4+比值与抗癌作用的相关性尚不明确，仍需要进一步研究。综上所述，相关研究表明，Ce具有广泛的生物学活性，这为其在骨科疾病治疗领域的应用奠定了基础。然而，Ce的具体抗菌机制可能与细菌菌株相关，仍需进一步研究以优化其作为抗菌剂的使用。此外，Ce的抗肿瘤机制尚不完全明确，仍需深入研究以更好地发挥其抗癌活性。

Ce及Ce基材料在骨科临床中的应用

类风湿性关节炎      类风湿性关节炎是一种慢性、炎症性、自身免疫疾病，免疫失衡与其发病机制密切相关，过量的ROS是导致关节氧化应激损伤和M1型巨噬细胞分泌促炎细胞因子的关键因素。类风湿性关节炎的治疗主要依靠改善病情的抗风湿药，但大剂量和频繁用药会产生肝肾功能衰竭、骨质疏松、内出血等并发症。CeO2NPs可作为药物递送载体，靶向递送药物至受损关节，从而降低给药剂量和频次，减少并发症的发生。此外，CeO2NPs可通过清除多余的ROS，调节炎症微环境，延缓类风湿性关节炎病情进展。Koo等开发了Ce纳米颗粒-间充质干细胞纳米囊泡（Ce-MSCNV）混合系统，该系统表现出良好的ROS清除活性，在Ce-MSCNV处理后，M1巨噬细胞特异性标志物（IL-1β、IL-6、TNF和一氧化氮合酶2）的表达降低，而M2巨噬细胞特异性标志物（精氨酸酶1和甘露糖受体1）的表达显著增加，证实了其诱导巨噬细胞M1向M2极化的能力；在小鼠胶原诱导关节炎模型中，关节腔内注射给药明显减轻了炎症引起的关节肿胀、高温和疼痛，保护了关节软骨免受破坏。Xia等创新性地使用透明质酸制作微针用于递送封装甲氨蝶呤的Ce-氧化锰纳米颗粒，Ce4+和锰离子的协同作用可更好地清除ROS，该系统实现了甲氨蝶呤的缓慢持续释放，避免了首过效应和细胞毒性，这种透皮给药和抗炎治疗相结合的方式，为类风湿性关节炎的治疗提供了新的思路。综上所述，Ce及Ce基生物材料可能是治疗类风湿性关节炎的潜在选择。

骨质疏松症       骨质疏松症是由雌激素缺乏、衰老、高血糖等多因素导致的一种骨代谢性疾病，氧化应激在骨质疏松症的发生发展中具有重要作用，ROS通过抑制成骨细胞活性并促进破骨细胞分化来破坏骨重塑。一项针对血清氧化应激相关生物标志物的荟萃分析表明，绝经后骨质疏松症患者的抗氧化酶活性降低，氧化态物质增加。此外，ROS的积累会导致衰老的发生，高血糖状态会产生大量自由基，通过各种代谢途径诱导氧化应激反应。由此可见，清除ROS或许是骨质疏松症的潜在治疗靶点。CeO2NPs在成熟破骨细胞的酸性微环境中，表现氧化活性，导致钙振荡和活性氧的产生增加，显著降低了成熟破骨细胞的活力，在小鼠卵巢切除骨质疏松模型中，CeO2NPs表现出较双膦酸盐更有效的抗骨质流失能力。在肿瘤放射治疗中，电离辐射产生过量的ROS，通过增加细胞氧化损伤，引起骨转换失衡，最终导致骨质流失。CeO2NPs能够通过清除ROS、减少DNA片段化、增加p53表达和调节细胞自噬活性，对电离辐射诱导的人BMSC功能损伤发挥保护作用。Wei等设计了基于Ce的多功能纳米酶，纳米酶清除了电离辐射诱导的ROS，显著减轻了DNA损伤和细胞衰老，并通过上调人BMSC中HIF−1α的表达，刺激新骨形成。然而，CeO2NPs的抗骨质疏松机制尚不明确，未来需要进行更多与蛋白质和信号通路相关的研究，总体而言，CeO2NPs有望成为预防电离辐射诱导损伤的新型多功能治疗策略。

骨关节炎       骨关节炎是最为常见的慢性退行性关节疾病，其进展与氧化应激密切相关。ROS和活性氮可通过调节磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B和MAPK通路抑制软骨基质合成，并通过促进基质金属蛋白酶的表达直接或间接促进软骨基质降解。在过氧化氢处理的滑膜细胞中，CeO2NPs通过清除ROS来抑制衰老和衰老相关分泌表型生物标志物的表达，并诱导NF-κB信号通路失活来减缓衰老并保护软骨免于退化。

此外，CeO2NPs可以激活核因子E2相关因子2/血红素氧合酶1信号通路来发挥其抗氧化能力，从而抑制IL-1β诱导的软骨细胞炎症。基于将microRNA递送至细胞中的基因疗法已成为骨关节炎治疗的有效方法。Chen等发现，microRNA-224-5p（miR-224-5p）具有关节软骨保护作用，并制备海胆样CeO2NPs用于递送miR-224-5p，对比球形纳米粒，海胆样纳米粒具有更大的表面积，更大比例的Ce4+，可提供优异的类过氧化氢酶活性。体外实验证明，CeO2NPs/miR-224-5p组合显著降低了细胞内ROS水平，促进了自噬相关蛋白（ATG5、ATG7、Beclin-1和LC3B）的表达，抑制了凋亡相关蛋白（Bax和cas⁃pase-3）的表达，并具有促进软骨细胞细胞外基质合成，抑制滑膜血管生成的能力。此外，在CeO2NPs表面涂覆凋亡软骨细胞膜，使其主动靶向滑膜巨噬细胞或同源软骨细胞，可延长地塞米松在关节腔内的停留时间。综上，CeO2NPs可通过改善软骨细胞氧化应激微环境、促进软骨细胞自噬和抑制衰老来延缓骨关节炎进展。

脊髓损伤      脊髓损伤是创伤或生物因素导致的神经退行性疾病，ROS在继发性脊髓损伤过程中发挥重要作用，其通过加剧炎症反应和介导调节性细胞死亡通路阻碍脊髓损伤修复。研究表明，鞘内注射CeO2NPs能够显著降低细胞内ROS水平，介导巨噬细胞M2型极化，并上调髓鞘相关糖蛋白和微管相关蛋白的表达，从而促进脊髓功能恢复。基于MSC的细胞疗法已成为治疗脊髓损伤的一种有前途的策略。然而，脊髓损伤的恶劣微环境会对MSC的生存和旁分泌产生不利影响，严重影响治疗效果。Xu等通过制备封装CeO2NPs和MSC的热响应水凝胶，实现了CeO2NPs和MSC的精准递送，CeO2NPs通过减轻氧化应激来增强MSC的细胞活力，促进MSC分泌VEGF、转化生长因子-β和血管生成素1，从而促进脊髓损伤后血管生成和神经修复。脊髓损伤后缺血、缺氧微环境会导致线粒体萎缩、ROS产生、ATP生成减少，而神经元再生对能量具有高度依赖性，故调节线粒体功能恢复可能有助于脊髓损伤修复。Zheng等制备了含CeO2NPs的纤维支架，该支架通过激活降钙素基因相关肽/降钙素受体活性修饰蛋白1/蛋白激酶B通路，促使巨噬细胞M2极化，同时纤维支架可有效清除ROS以稳定线粒体膜电位和正常线粒体超微结构，恢复神经元能量供应，将纳米纤维支架植入大鼠脊髓半横切损伤模型，大鼠后肢协调性和运动功能得到明显改善。CeO2NPs的清除活性氧和调节线粒体功能恢复的能力，为脊髓损伤后功能恢复提供了新的治疗策略。

骨肉瘤       CeO2NPs在肿瘤细胞酸性微环境下呈现的促氧化活性，是其应用于骨相关肿瘤治疗的关键。Priya⁃darshini等利用旋涂技术制备了一种具有抗癌活性的Ce掺杂羟基磷灰石薄膜，该薄膜能够诱导人骨肉瘤细胞凋亡。Moaness等开发了负载阿霉素的Ce取代羟基磷灰石纳米颗粒，该纳米系统实现了阿霉素的缓慢释放，保持了阿霉素作为细胞毒性化合物的有效性。骨肿瘤较其他肿瘤疾病发病率低，这限制了Ce在骨相关肿瘤中的应用。

小结与展望

近年来，纳米科学的飞速发展促使研究人员对具有良好催化活性的纳米材料进行探索。Ce及CeO2NPs作为一种新兴生物材料，不仅可以作为纳米酶发挥生物活性，还可以作为递送药物的载体，其具备的抗氧化、抗炎、成骨和成血管等多重活性在生物材料改性和骨科疾病治疗领域中具有广阔的应用前景，文章通过对Ce的生物学活性和在骨科临床中的应用进行综述，阐明了Ce在骨科疾病治疗领域的广阔发展前景，并为开发针对不同骨科疾病的Ce基生物材料提供新思路。

然而，Ce基材料的临床应用还面对众多挑战，首要问题是Ce及CeO2NPs的生物毒性，尽管有研究表明，直径30nm及以下的纳米颗粒由肾脏代谢，30~500nm的纳米颗粒由肝脏和脾脏代谢，但作为一种不可降解材料，其在各器官的长期积累是否会导致病理改变尚不清楚；其次，CeO2NPs与骨微环境之间的相互作用机制也尚不完全清楚，故未来研究应专注于Ce基生物材料治疗骨科疾病的具体作用机制，并全面研究Ce及CeO2NPs的药代动力学以阐明其生物毒性。

来源：中国矫形外科杂志2026年6月第34卷第11期