本期特邀专家

Kohei Shitara教授

佐妥昔单抗是首个靶向Claudin 18.2的单克隆抗体。众所周知，在正常生理状态下，Claudin 18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞中表达，然而，在恶性转化过程中，它会暴露在肿瘤细胞表面，且约30%~40%的胃癌患者肿瘤表面存在高且均匀的Claudin 18.2表达，这使其成为一个极具吸引力的靶点^[1,2]。

佐妥昔单抗通过静脉注射，与表达Claudin 18.2的肿瘤细胞结合后，可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒性作用（CDC）。ADCC主要涉及自然杀伤细胞介导的细胞毒性，而CDC则通过激活补体系统来攻击靶细胞。这两种机制协同作用，共同发挥抗肿瘤作用^[3]。

鉴于Claudin 18.2在正常胃和肠道细胞中也有表达，因此佐妥昔单抗可能会引发胃肠道不良反应，主要表现为恶心、呕吐和食欲减退等。这种胃肠道毒性是佐妥昔单抗相较于其他化疗药物（如铂类药物和奥沙利铂，它们主要通过影响中枢神经系统引发恶心和呕吐）的一个独特特征，这主要是由于其对胃或胃相关组织的直接靶向作用。

临床前研究表明，在动物模型中，佐妥昔单抗输注后不久，动物会频繁呕吐。进一步的组织病理学评估表明，CDC似乎是这种反应的主要机制。因此，预防性使用神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂和5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂可能有助于缓解这种毒性。

在SPOTLIGHT和GLOW临床研究中，接受佐妥昔单抗联合化疗的患者胃肠道不良事件发生率显著高于单独化疗组。约一半的患者会出现轻度至中度的恶心和呕吐，约20%的患者会出现较高级别的胃肠道不良事件。值得注意的是，这些不良事件通常在输注开始后立即或最多30分钟内出现，但在后续治疗周期中发生率显著降低，到第3个周期时，患者的胃肠道毒性通常会减轻，通常在2~3个月后，患者无需额外的毒性管理即可恢复正常，这是佐妥昔单抗治疗过程中观察到的一个非常有趣的特征。

Kohei Shitara教授

在佐妥昔单抗治疗中，为减轻胃肠道毒性，可采取以下方法：首先，建议采用逐步加速输注法，即初始阶段放慢输注速度，若患者在30分钟至1小时后无不良反应，则可适当提高输注速度。这一方法自I期试验起便开始应用，并在III期研究沿用，目前已纳入获批后的用药指导。

其次，预防性用药同样关键，建议至少联合使用神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂、地塞米松及5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂。尽管奥氮平在临床前研究中效果欠佳，但对于其他化疗药物所致恶心、呕吐有一定疗效，故大多数情况下也会考虑使用。

即使采取了预防措施，部分患者在输注期间仍可能出现恶心。此时应暂停输注，让患者休息30分钟，恶心、呕吐症状通常会在休息后明显缓解，随后可继续输注，多数情况下输注能够顺利完成。部分医护人员可能担心暂停输注会影响治疗效果，但佐妥昔单抗输注过程中即使出现胃肠道症状，短暂休息后通常可继续输注，这是临床管理中的重要经验，这些措施和经验对于临床医生的实际用药具有重要借鉴意义。

Kohei Shitara教授

在佐妥昔单抗治疗前期，识别高风险患者：接受全胃切除术的患者通常不会出现胃肠道毒性，而接受部分胃切除术或既往胃功能受限的患者，是胃肠道毒性的高风险人群。由于目前尚难以准确预测其他患者是否会出现胃肠道毒性，因此建议所有患者在接受佐妥昔单抗治疗时均预先使用止吐药并采用逐步加速输注法。

在治疗过程中，重视患者教育：大多数患者首次输注时可能出现胃肠道毒性反应，然而，随着治疗的继续，第二次、第三次输注时不良反应的严重程度和发生率通常会显著下降，患者在经历第二次或第三次输注后，对药物的耐受性会变好。因此，向患者详细解释这一变化趋势至关重要，让他们了解在输注期间可能会出现胃肠道毒性反应，并告知这是药物在对抗肿瘤的表现，随着输注次数增加，后续症状会有所减轻，这有助于缓解患者的焦虑情绪。

强调医护人员作用：对于护士和药剂师，由于他们与患者密切接触，更容易察觉患者的胃肠道不良反应并能及时采取措施。因此，为护士和药剂师制定简明的指导文件，解释可能出现的胃肠道毒性及应对措施至关重要，以便他们为患者提供及时、准确的护理和指导。

治疗后应对胃肠道不良反应：即使进行了预防性用药，部分患者仍可能出现胃肠道毒性。此时可暂停输注，给予患者短暂休息，同时使用一些补救药物，如多巴胺受体拮抗剂等，以缓解症状。此外，可以为护士准备好相应的指导文件，以便他们能及时、有效地协助医生进行处理。

Kohei Shitara教授

在佐妥昔单抗的III期临床试验中，尽管逐步加速输注及预防性用药被推荐，但这些并非强制性措施。鉴于临床前研究提示预防性用药可能降低ADCC或引发一些肿瘤免疫反应的顾虑，公司在III期临床试验期间并未强制要求预防性用药。然而，若分别分析SPOTLIGHT和GLOW研究的数据，可以发现接受预防性用药的患者相较于未接受者，其生存结局更佳，而因不良反应在首次或第二次输注后停药或延迟治疗的患者，通常预后不佳。排除此类患者后，两组的生存曲线分离得更为明显。因此，若严格遵循使用各种预防性止吐药物以及逐步加速输注的指导原则，相信观察到的生存获益将会更为显著。

此外，在III期临床试验期间，观察到约一半的患者出现不同程度的恶心和呕吐等不良反应。但自从佐妥昔单抗在日本获批后，近一年的时间里，大约有2000名日本患者接受了佐妥昔单抗治疗。据一些市场后调查的数据显示，虽然该数据仍未披露，只有不到20%的日本患者经历了呕吐。这表明，严格的不良反应管理和指导可帮助大多数患者持续接受治疗。因此，若重新开展III期临床试验并采用这种严格的管理方法，有望展现出更多的治疗获益。这对于制定佐妥昔单抗的管理方案极为关键，同时对于中国的医生和患者而言也极具参考价值。