目前，神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是MS领域验证较充分的两类生物标志物。NfL主要反映局灶性炎症相关的神经轴突损伤，并在临床上与复发相关加重有关；GFAP则与星形胶质细胞活化和星形胶质增生相关，后者可参与不依赖复发活动的疾病进展（PIRA）。然而，MS的病理机制复杂，不同生物标志物可能分别反映CNS内炎症反应、神经轴突损伤、星形胶质细胞反应及髓鞘损伤等不同过程。因此，一研究旨在比较已确立的NfL和GFAP与新兴候选标志物在脑脊液（CSF）和血清中的表现，评估其判断MS疾病活动度、预测未来复发及评估疾病严重程度的潜在价值。
研究最终识别出8种显示较一致差异表达的生物标志物，包括C-X-C基序趋化因子配体13（CXCL13）、C-X-C基序趋化因子配体9（CXCL9）、白细胞介素-12β亚基（IL-12b）、骨桥蛋白（OPN）、肿瘤坏死因子受体超家族成员10A（TNFRSF10A）、NfL、GFAP和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）。
在CSF中，CXCL13、CXCL9、IL-12b和NfL在多数CIS和MS亚组中较SC升高。其中，CXCL13、CXCL9和IL-12b在CIS患者中升高最为明显，提示这些细胞因子可能反映疾病早期CNS内炎症活动。OPN在RRMS和PPMS患者中升高，而TNFRSF10A的升高主要局限于PPMS患者。在血清中，NfL在所有CIS和MS亚组中均升高；GFAP在RRMS和SPMS患者中升高；MOG在RRMS和PPMS患者中升高。与CSF结果不同，血清中CXCL13、CXCL9、IL-12b、OPN和TNFRSF10A在MS亚组中未见一致升高，提示MS相关炎症活动可能主要区室化于CNS内，而非外周血中。
图1 CIS、RRMS、SPMS和PPMS组与症状性对照组相比的部分生物标志物水平多变量分析
（A）脑脊液（CSF）：CXCL13、CXCL9和IL-12b在几乎所有MS亚组中升高，其中在CIS患者中最为明显，升高幅度为2.1～6.5倍，均p＜0.001。OPN在RRMS患者中升高1.2倍（p＝0.016），在PPMS患者中升高1.5倍（p＝0.005）。TNFRSF10A在PPMS组中升高1.4倍（p＝0.005），NfL在所有MS亚组中也呈类似升高。GFAP和MOG在MS患者中未见升高。（B）血清：CXCL13、CXCL9、IL-12b、OPN和TNFRSF10A未见升高。NfL在所有MS亚组中升高；GFAP在RRMS患者中升高1.4倍（p＜0.01），在SPMS患者中升高1.6倍（p＜0.01）；MOG在RRMS患者中升高1.2倍（p＝0.016），在PPMS患者中升高1.4倍（p＝0.007）。
进一步分析显示，CSF中CXCL13、CXCL9和IL-12b水平随鞘内免疫球蛋白G（IgG）合成谱呈阶梯式升高，并在同时存在鞘内免疫球蛋白M（IgM）合成时升高最为明显。上述三种CSF标志物基线水平较高时，CIS患者从首次到第二次临床事件的间隔更短，提示其可能具有预测复发活动的价值。
图2 CIS患者从首次到第二次临床事件的时间
在校正年龄、性别、Qalb和疾病修饰治疗（DMT）的多变量分析中，基线CSF CXCL13水平每升高1倍，发生第二次临床事件的风险比增加26%（HR＝1.26，p＝0.007）；CXCL9（HR＝1.31，p＝0.013）和IL-12b（HR＝1.43，p＝0.002）也呈类似趋势。血清NfL、GFAP和MOG未观察到类似效应。
在疾病严重程度方面，CIS起病时较高的EDSS评分与CSF中CXCL13、IL-12b、TNFRSF10A和OPN水平升高相关，也与血清NfL、GFAP和MOG水平升高相关。对于随访期MSSS，CSF中主要是GFAP具有预测价值；而在血清中，GFAP、MOG、OPN和CXCL9均与未来疾病严重程度显著相关。
该研究提示，不同生物标志物可能反映MS不同层面的病理生理过程。CSF中CXCL13、CXCL9和IL-12b可能主要反映CNS内炎症活动和体液免疫反应，尤其与鞘内IgM合成关系密切。由于这些标志物较高的基线水平可预测CIS患者更短时间内发生第二次临床事件，它们可能成为评估早期疾病活动和复发活动的潜在生物标志物。NfL仍是反映神经轴突损伤的重要标志物，其在CSF和血清中的升高支持其作为MS疾病活动度和神经轴突损伤监测指标的价值。GFAP主要反映星形胶质细胞活化、反应性星形胶质增生和/或星形胶质细胞损伤，尤其血清GFAP与未来疾病严重程度之间的关联较为突出。MOG可反映CNS髓鞘损伤，本研究提示其血清水平与长期残疾程度相关，但其独立临床价值仍需进一步验证。总体来看，该研究提示CSF和血清标志物在反映MS不同病理过程方面具有互补价值。
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