近日，由北京大学第三医院呼吸与危重症医学科、北京大学医学部慢性气道疾病研究中心联合举办的2025北大慢性气道疾病论坛顺利召开。与会专家就慢性阻塞性肺疾病（COPD，慢阻肺病）相关前沿讲题展开分享，慢阻肺病的气道炎症与黏液高分泌相关讲题引发关注。近年来，研究发现黏液栓在COPD患者中发生率高，且与急性加重、肺功能快速下降及死亡风险显著相关。本文系统梳理了慢阻肺病炎症与黏液高分泌的病理生理进程、流行病学、分子调控机制及相关靶向治疗新进展，重点探讨黏液栓作为可治疗特质（TT）的临床价值与未来研究方向。

慢阻肺病的病理生理核心特征包括气道慢性炎症、气道重塑和黏液高分泌^1,2。在香烟烟雾、感染源、环境污染等的刺激下，上皮屏障功能受损，诱发黏液高分泌和炎症反应²。与此同时，受损的上皮会导致纤毛清除功能障碍，进而形成黏液栓导致气道阻塞，致使慢阻肺病持续恶化，影响患者预后³。

研究数据显示，在COPD患者中，CT扫描检测到的黏液栓发生率达67%，中国COPD患者的黏液栓发生率更高，达到78%^4,5。气道黏液高分泌的慢阻肺病患者，临床常表现为反复慢性咳嗽、咯痰和黏液堵塞。然而值得注意的是，在无咳嗽咳痰症状的患者中，仍有36%通过CT扫描发现存在黏液栓，提示临床医生应重视“沉默的黏液栓”的潜在影响⁶。

黏液高分泌带来的不只是症状方面的负担，更与患者生存预后密切相关。与无黏液栓的患者相比，存在黏液栓患者的中重度急性加重年发生率显著升高，FEV₁下降更快⁷。一项观察性回顾性研究共纳入4363例COPD患者，2118例患者具有5年CT和肺功能检测的随访数据，根据黏液栓存在情况将患者分为4组：无黏液栓组(基线和5年随访无黏液栓)，黏液栓消退组(基线有，5年随访无)，新形成黏液栓组(基线无，5年随访有)，持续存在黏液栓组(基线和5年随访均有)，评估了黏液栓的存在与FEV₁下降的相关性。结果显示，持续存在黏液栓的COPD患者FEV₁下降速度更快，达60.4mL/年⁸。

图. 慢阻肺病患者不同黏液栓状态与FEV₁下降的关系⁸

一项发表于《JAMA》观察性回顾性研究共纳入4483名慢阻肺病患者，其中4363例纳入主要分析。研究通过胸部CT识别中到大型气道（管腔直径约2至10毫米）的完全阻塞性黏液栓，并根据黏液栓累及肺段的数量进行分层（累及0个、1-2个、3个及以上），旨在评估胸部CT识别的气道黏液栓是否与慢阻肺病全因死亡率增加相关，结果显示：与未观察到黏液栓的慢阻肺病患者相比，1-2个肺段观察到黏液栓的患者死亡风险显著升高51%，3个及以上肺段观察到黏液栓的患者死亡风险显著升高98%⁹。

目前，黏液栓已被确认为一种新型的可治疗特质（TT），其符合全部核心特征：可识别（影像学评估）、可测量（黏液栓评分）、与临床相关（急性加重、肺功能、死亡风险），且可治疗（针对黏液的相关治疗）^10,11，为慢阻肺病的治疗带来了全新视角，针对黏液栓/黏液高分泌成因的治疗方案目前已经有大量研究进行中。

在分子机制层面，炎症与气道黏液分泌既作为相对独立的病理过程存在，又通过复杂的信号通路形成动态交互网络，二者相互驱动和影响，贯穿慢阻肺病发生发展的全程。炎症相关的信号通路、细胞因子在气道黏液分泌的过程中发挥着重要作用。目前的研究靶点聚焦上皮警报素、2型炎症、1/3型炎症、黏液高分泌状态几方面¹²。

图. 当前处于慢阻肺病临床试验阶段的药物靶点¹²

IL-33是一种同时与慢阻肺病严重程度、急性加重风险及气流受限水平都相关的细胞因子。一项临床观察型研究纳入了62例慢阻肺病患者，在疾病稳定期检测了其血浆IL-33水平，对患者进行了为期1年的前瞻性随访，并对其中38例接受手术治疗患者的肺组织样本进行了IL-33表达水平检测，旨在分析血浆IL-33水平与COPD急性加重之间的关联。结果显示：血浆高IL-33水平与急性加重风险增加独立相关（IRR = 2.166, P = 0.043）¹³。IL-33的表达量与FEV₁占预计值百分比呈负相关（R = -0.58, P < 0.01）¹³。

除了与疾病临床表现的高度关联外，IL-33的分子形态也非常特殊，在体内存在还原型IL-33^RED和氧化型IL-33^OX两种形态^14,15。还原型IL-33^RED储存于上皮细胞、内皮细胞等结构细胞的细胞核内，还原型IL-33^RED暴露于细胞外环境后，会发生构象转换，生成氧化型IL-33^OX 14,15。

对炎症的影响：IL-33对炎症的影响主要由还原型IL33^RED介导。对于2型炎症，还原型IL-33^RED可促进ILC1向ILC2转化，刺激分化后的Th2细胞，促进下游炎症因子表达¹⁶。此外¹⁶，还原型IL-33^RED能与肥大细胞、嗜碱性粒细胞与嗜酸性粒细胞表面的ST2受体结合促进2型炎症反应¹⁷；亦可与中性粒细胞和巨噬细胞表面的ST2受体结合，激活下游1/3型炎症反应^14,18

对黏液的影响：IL-33对黏液分泌的影响主要由氧化型IL-33^OX介导¹⁵。氧化型IL-33^OX可与调节上皮稳态的RAGE/EGFR形成复合物，破坏气道稳态，增加黏液分泌¹⁵

对炎症的影响：TSLP可驱动以2型炎症为主的下游各类炎症。对于2型炎症，TSLP可诱导T细胞向Th2型分化，促进T2型炎症的发生，可直接激活ILC2，促进相关2型细胞因子释放，导致嗜酸性粒细胞募集^19,20；对于1/3型炎症，TSLP可诱导产生Th1趋化因子（如CXCL10、CXCL11），介导T1型炎症反应¹⁴，也可诱导T细胞向Th17型分化，促进T3型炎症的发生¹⁹

对黏液的影响：TSLP可诱导气道上皮细胞黏蛋白基因表达，与黏液栓评分升高相关²¹

对炎症的影响：仅2型炎症，IL-4/IL-13可促进Th2细胞分化和ILC2细胞活化，增加2型细胞因子的产生，同时，也可促进嗜酸性粒细胞募集、成熟和存活，并向气道迁移和浸润，促进B细胞IgE产生，介导过敏反应²²

对黏液的影响：IL-13起主导作用，可增加黏蛋白MUC5AC表达，诱导杯状细胞增生，黏液纤毛功能障碍，导致黏液高分泌和气道阻塞²³

对炎症的影响：仅2型炎症，IL-5调控嗜酸性粒细胞的骨髓生成、释放、组织迁移、活化及存活²⁴

对黏液的影响：可激活GRB2/SOS通路，激活气道上皮细胞的黏液基因(MUC5AC、MUC5B、MUC1/2/4)，增强黏液合成，导致黏液高分泌²⁵

对炎症的影响：髓过氧化物酶（MPO）是中性粒细胞颗粒的主要成分，在正常情况下，MPO存在于细胞内，并在吞噬作用后通过产生氧化剂、杀灭吞噬体内的病原体，在抗菌活动中发挥关键作用。在疾病状态下，MPO可释放至细胞外，导致局部气道炎症、氧化应激²⁶

对黏液的影响：在气道炎症环境下，MPO可以诱导黏蛋白之间形成额外的二硫键交联，增加黏液的黏稠度，可与DNA、黏蛋白结合形成复合物，增加黏液结构稳定性，阻碍黏液清除²⁷

对黏液的影响：囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）是一种主要位于上皮细胞顶膜表面的膜蛋白，CFTR功能受损会导致气道表面液减少及黏液纤毛转运功能下降²⁸

对炎症的影响：CFTR不仅在上皮细胞表达，也在多种免疫细胞中表达。CFTR功能障碍时可导致免疫细胞功能缺陷、促炎信号过度激活、抗炎机制受损，从而间接驱动和放大气道炎症²⁹

上述的各个关键靶点，目前处于不同的临床研究阶段，具体结果如下。

综上，慢阻肺病的“黏液危机”并非孤立事件，而是气道炎症级联反应的关键环节，二者互为因果，共同驱动疾病进展。当前，尽管传统吸入治疗与部分获批生物制剂存在疗效局限，但“黏液栓”作为一种新型可治疗特质，为临床提供了全新干预思路。未来，精准靶向的药物，有望在抑制气道炎症的同时，从源头破解黏液高分泌的困局，为慢阻肺病患者带来症状控制与远期预后的双重改善。

审批编号：CN-186262   到期时间： 2027-06-17

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