非透明细胞肾细胞癌是一类高度异质性肿瘤。长期以来，国际大型 III 期临床试验多以透明细胞肾细胞癌为主要研究对象，非透明细胞肾细胞癌患者常未被充分入组，导致临床缺乏高等级循证证据，也尚未形成统一的一线治疗标准。

现有研究证实，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药或免疫单药用于转移性非透明细胞肾细胞癌，整体疗效有限。在此背景下，我们尝试探索全新联合治疗方案，力求为该类患者提供更有效的一线治疗选择。

卡度尼利单抗为 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体，已在多种实体瘤中展现出良好的抗肿瘤活性。基于该药物特性，我们开展了卡度尼利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期转移性非透明细胞肾细胞癌的 Ib/II 期临床研究，探索双特异性抗体联合靶向治疗能否进一步改善患者生存获益。

本研究分为 Ib、II 期两个阶段。Ib 期采用经典 3+3 剂量递增设计，主要目标为确定 II 期推荐剂量（RP2D）。研究设置卡度尼利单抗 10 mg/kg q3W、15 mg/kg q3W 两个剂量组，结果显示两组均未出现剂量限制性毒性（DLT），药代动力学指标也无明显差异。结合既往研究数据及本次试验结果，最终确定 10 mg/kg q3W 为 II 期推荐剂量。

本次在 ASCO 大会公布的 II 期核心数据显示：卡度尼利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期转移性非透明细胞肾细胞癌，客观缓解率（ORR）为 51.6%，疾病控制率（DCR）达 96.8%，全体患者中位无进展生存期（PFS）为 19.2 个月。整体疗效不劣于 KEYNOTE-B61 研究中帕博利珠单抗联合仑伐替尼的靶免联合方案。我们认为，卡度尼利单抗联合阿昔替尼可为晚期转移性非透明细胞肾细胞癌患者带来显著生存获益。

2022 版 WHO 肾脏肿瘤分型的发布，是非透明细胞肾细胞癌领域发展的重要里程碑。既往临床对该类肿瘤仅停留在较粗略的病理分类阶段，新版分型整合了分子特征，界定了多种由特异性分子异常定义的肿瘤亚型，标志着非透明细胞肾细胞癌诊疗正式迈入精准医学时代。

结合临床与科研实践来看，即便是同一病理亚型，内部仍存在明显的分子异质性，这也是影响患者治疗应答与远期预后的核心因素。针对这一问题，我们团队近年持续开展多组学研究，旨在筛选具备临床价值的分子分层标志物。

举例来说：团队 2021 年发表于《Nature Communications》的研究证实，TFE3 重排相关性肾癌可分为 5 种分子亚型。2025 年该期刊刊发的后续研究进一步发现，FH 缺陷型肾癌可细分为 3 种分子亚型，各亚型患者从靶向联合免疫治疗中的获益程度存在差异，现有数据提示，C1 亚型患者更易从靶免联合方案中获益，而 C2、C3 亚型则需探索不同作用机制的靶向药物，以及新型 ADC 药物等治疗策略。

针对 SMARCB1 缺陷型肾癌，我们发表于《NPJ Precision Oncology》的研究显示，肿瘤组织内肿瘤相关淋巴样结构（TLS）的形成状态，与患者接受靶免联合治疗的临床获益密切相关。此外，团队近期发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的免疫再挑战相关研究也证实，瘤内 TLS 密度更高的患者，接受免疫再挑战后获益更为显著。

总体来看，未来非透明细胞肾细胞癌的研究，将更加聚焦于分子分型与疗效相关生物标志物的挖掘。

现阶段晚期非透明细胞肾细胞癌仍无统一标准一线治疗方案，患者在免疫联合靶向一线治疗进展后，后线治疗难度显著提升。结合国内外指南与临床经验，优先推荐患者参与临床试验。我中心目前开展了多项针对该疾病的后线探索性临床试验，涵盖 BTLA 抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）等新型药物，能够为患者提供前沿治疗机会。

其次，可通过多学科协作（MDT）会诊，结合患者组学检测结果开展个体化精准靶向治疗。若检测发现 HER2、HER3、EGFR 等靶点异常高表达，可选用对应靶点的 ADC 药物或靶向药物进行干预。若暂无适配的新型药物及精准治疗方案，则可依据临床指南，选择多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）开展后续治疗。