前言
近十年来，以PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂为核心的免疫检查点治疗，彻底改写了
一
双特异性抗体
传统单克隆抗体仅靶向单一通路，而双特异性抗体可同时结合两个不同抗原或靶点，实现“双通路协同抗肿瘤”，是当前NSCLC免疫治疗领域更新最快的赛道之一。
目前临床数据最亮眼的代表药物为
一线全面获益：HARMONi-2研究显示，针对PD-L1阳性晚期NSCLC，依沃西单抗中位无进展生存期（PFS）达11.14个月，远超对照组
鳞癌精准突破：HARMONi-6研究证实，依沃西单抗联合化疗，对比
除此之外，PD-L1/CTLA-4双抗KN046、PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白SHR-1701也展现出巨大潜力。其中SHR-1701可将部分不可切除的III期NSCLC转化为可手术，为局部晚期患者争取根治机会。
二
新型免疫检查点抑制剂
PD-1/PD-L1耐药的核心原因之一，是肿瘤会激活TIGIT、LAG-3、TIM-3等代偿性免疫抑制通路，持续逃逸免疫杀伤。针对这些新型靶点的抑制剂，成为破解PD-1/PD-L1治疗耐药的关键突破口。
（一）TIGIT抑制剂
TIGIT广泛表达于CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和调节性T细胞（Treg细胞）上，是肿瘤免疫抑制的核心通路之一。II期CITYSCAPE研究结果显示，Tiragolumab联合
（二）LAG-3抑制剂
LAG-3主要介导T细胞耗竭与肿瘤免疫逃逸。在II期TACTI-002研究中，LAG-3抑制剂Eftilagimod alpha联合帕博利珠单抗，在初治NSCLC患者中ORR可达40.4%，可有效逆转部分PD-1治疗耐药。在早期新辅助治疗NEOpredict-Lung试验中，LAG-3抑制剂Relatlimab联合
（三）TIM-3抑制剂
TIM-3抑制剂为多重耐药NSCLC患者带来全新治疗希望。早期临床研究显示，Sabatolimab联合PD-1抗体，可使部分PD-1耐药的NSCLC患者实现肿瘤缓解。在I期AMBER试验中，针对超半数接受过≥3线治疗的重度经治晚期NSCLC患者，Cobolimab联合Dostarlimab展现出初步抗肿瘤疗效，ORR为8.3%，疾病控制率（DCR）达21.4%。
（四）其他新兴靶点
VISTA、CD73、NKG2A、OX40、4-1BB等新型免疫靶点持续迭代更新。其中CD73、NKG2A抑制剂可有效改善肿瘤免疫微环境，III期PACIFIC-9研究正在进一步验证其在NSCLC巩固治疗中的临床价值；OX40、4-1BB激动剂可强效激活T细胞增殖，与PD-1抑制剂形成“刹车+油门”的协同抗肿瘤效应，进一步放大机体抗肿瘤免疫应答，多款OX40、4-1BB激动剂目前均处于实体瘤早期临床开发阶段。
三
mRNA肿瘤疫苗
不同于传统预防性疫苗，mRNA治疗性肿瘤疫苗是NSCLC未来根治性治疗的核心发展方向，核心优势为个体化适配、无化疗毒性、可诱导长期免疫记忆，能够精准破解肿瘤异质性强、术后易复发的临床难题。
个性化新抗原疫苗：明星疫苗V940（mRNA-4157）针对NSCLC开展的INTerpath-002、INTerpath-009研究持续推进患者入组。早期临床数据证实，该疫苗联合免疫治疗的安全性优异，仅出现轻微注射局部反应，无严重治疗相关毒副作用。
免疫微环境调节作用：临床前研究发现，靶向非肿瘤抗原的mRNA疫苗（如COVID-19 mRNA疫苗），可上调肿瘤细胞PD-L1表达，将免疫“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，显著提升肿瘤对免疫治疗的敏感性。
四
ADC药物
ADC由单克隆抗体、连接子、细胞毒性有效载荷三部分构成，可精准将靶向化疗药物递送至实体瘤病灶，强效杀伤肿瘤细胞，同时最大限度降低传统化疗带来的全身毒副作用，实现精准靶向治疗。
（一）Trop-2靶向ADC
Trop-2靶向ADC联合免疫治疗，展现出强劲的一线治疗潜力。多项核心临床研究数据如下：
• TROPION-Lung02研究：Dato-DXd联合帕博利珠单抗治疗，患者ORR超50%；
• EVOKE-02研究：
• OptiTROP-Lung01研究：
（二）新型免疫靶点ADC
靶向免疫检查点的新型ADC，可在直接诱导肿瘤细胞凋亡的同时，产生独特的免疫协同抗肿瘤效应，区别于传统ADC药物作用机制。其中新型B7-H3 ADC药物7MW3711治疗肺鳞癌的DCR可达87.5%，PD-L1靶向ADC药物HLX43治疗肺鳞癌、肺腺癌的DCR分别为73.3%、100%，临床疗效潜力突出。
五
溶瘤病毒
溶瘤病毒是一类经过天然筛选或人工改造的病毒，兼具直接溶瘤杀伤、激活机体抗肿瘤免疫的双重作用，且对正常人体细胞无明显损伤、安全性较高。
目前MEM-288、Olvi-Vec等多款溶瘤病毒已进入临床研究阶段。针对PD-1治疗后进展的晚期NSCLC患者，溶瘤病毒单药治疗可实现30%的部分缓解率，相关联合免疫治疗的临床试验正在持续推进，为后线耐药NSCLC患者提供全新的突破方向。
六
细胞疗法
细胞疗法已在血液系统肿瘤中取得突破性疗效，目前正逐步进军NSCLC等实体瘤治疗领域，成为克服肿瘤耐药、实现长期生存的重要技术方向。
（一）CAR-T细胞疗法
目前已筛选出多个适用于NSCLC治疗的CAR靶点，包括EGFR、MSLN、PTK7、ROR1、MUC1等。非病毒载体构建的EGFR-CAR-T疗法安全性表现优异，患者仅出现1-3级潮热不良反应，未出现CAR-T治疗血液肿瘤中常见的严重细胞因子风暴。疗效方面，1例入组患者达到部分缓解（PR）且疗效维持超13个月，中位PFS达7.1个月，中位OS达15.6个月。除传统全身给药方式外，CAR-T细胞区域性递送技术，已成为胸部恶性肿瘤治疗的重要研究方向。
（二）TCR-T细胞疗法
T细胞受体T细胞疗法（TCR-T）与仅能识别细胞表面抗原的CAR-T不同，可通过识别主要组织相容性复合体（MHC）呈递的胞内抗原，实现更广谱的靶向杀伤效果，能够精准靶向EGFR、KRAS等NSCLC核心驱动基因突变。目前该疗法临床应用仍受限于HLA分型匹配问题，有待进一步技术突破。
（三）TIL细胞疗法
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是NSCLC领域最具临床潜力的细胞治疗方案。该疗法直接提取患者肿瘤组织内天然存在的抗肿瘤T细胞，经体外扩增、活化后回输患者体内，可多靶点识别肿瘤细胞，有效规避肿瘤异质性导致的耐药问题。
注册性II期IOV-LUN-202临床试验数据显示，针对后线难治性晚期非鳞状NSCLC患者，TIL疗法治疗的ORR达25.6%，DCR超70%；39例接受治疗的患者中，2例达到完全缓解（CR），疗效可观。
（四）DC疫苗
树突状细胞（DC）疫苗依托树突状细胞高效的抗原呈递特性，精准诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。2024年一项I期临床研究证实，早期NSCLC患者术后接种个性化DC疫苗安全有效，可诱导持续19个月的特异性长效T细胞免疫记忆。目前，NSCLC个性化DC疫苗仍处于早期探索阶段，尚未有大规模III期临床试验阳性结果公布。
（五）NK细胞疗法
自然杀伤细胞（NK）是关键的固有免疫细胞，可通过识别肿瘤细胞缺失的MHC-I分子或细胞应激信号，直接杀伤肿瘤细胞，抗肿瘤活性不受HLA分型限制，相较于T细胞疗法适配性更广。
一项II期临床研究显示，12例经两线治疗后病情进展的EGFR突变型耐药NSCLC患者，接受NK细胞产品SNK01联合化疗治疗后，ORR达25%，DCR高达100%，为靶向耐药NSCLC患者提供了全新治疗思路。
七
总结
从双抗突围，到TIGIT/LAG-3等新型检查点的机制互补；从ADC药物的精准“生物导弹”，到溶瘤病毒的溶瘤与免疫双重激活；再到mRNA个性化疫苗与细胞疗法在克服耐药、诱导持久免疫记忆方面的表现，六大创新赛道正交相辉映。尽管部分前沿技术仍处于早期临床探索阶段，存在技术壁垒与适配性局限，但随着靶点持续迭代、联合治疗策略不断优化、制备技术日趋成熟，这些创新疗法将逐步突破现有NSCLC治疗的生存瓶颈，打破传统免疫治疗的耐药局限，助力更多肺癌患者实现长生存。
参考文献：
Future perspectives of immunotherapy for non-small cell lung cancer [J]. Journal of Hematology & Oncology, 2026. DOI:10.1186/s13045-026-01791-w.
撰写：Faline
审核：Faline
排版：Faline
执行：Faline
我要投稿
