对于不可切除或转移性激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）
HR+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌病例的70%。尽管内分泌治疗和靶向药物可及性不断提高，耐药仍频繁发生并导致疾病进展，化疗作为后续选择受限于有限的缓解率和较短的无进展生存期（PFS）。
滋养层细胞表面抗原2（TROP2）在乳腺癌等多种实体瘤中高表达，与侵袭性疾病和不良预后相关。Dato-DXd是一种抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗TROP2单克隆抗体通过稳定的四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷DXd偶联而成，药物抗体比约4，内化后选择性释放DXd杀伤靶细胞及邻近肿瘤细胞。DXd主要经细胞色素P450（CYP）3A4代谢，不抑制或诱导CYP酶。
在关键性Ⅲ期TROPION-Breast01研究中，Dato-DXd较研究者选择的化疗方案显著改善PFS，盲态独立中心审查评估的风险比（HR）为0.63（95%CI，0.52-0.76；P<0.0001）。2025年，Dato-DXd获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于既往经内分泌治疗和化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌[（免疫组织化学[IHC] 0/1+或IHC 2+/原位杂交[ISH]-）]患者。
本研究利用TROPION-Breast01数据，系统评估Dato-DXd暴露与OS及PFS的E-R关系，以验证该剂量选择在HR+/HER2-乳腺癌中的合理性。
本E-R分析数据来自TROPION-Breast01研究中352例接受Dato-DXd 6 mg/kg Q3W治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，均具有基线和≥1次基线后肿瘤评估及PK记录。疗效终点为独立中心审查评估（BICR）的OS和PFS（数据截至2024年4月29日）。
PK暴露指标基于PopPK经验贝叶斯估计值获得，包括Dato-DXd在第1周期的曲线下面积（AUC1）和平均浓度（Cavg），Cavg为累积AUC除以时间范围，对每个终点唯一并考虑剂量调整。协变量选择采用逐步法：前向纳入以P<0.01为显著阈值，后向剔除以P>0.001为排除阈值。OS和PFS采用Cox比例风险模型分析，模型以Dato-DXd PK暴露作为协变量，同时纳入其他潜在协变量。
352例患者中位年龄55岁（范围29-86岁），中位体重62 kg（范围35.6-141 kg），98.6%为女性，50%为白人，38.1%来自欧洲。83%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，18.8%既往超过两线CDK4/6抑制剂治疗。
OS的Cox模型中，Dato-DXd AUC1被保留为唯一显著协变量[经前向纳入（P<0.01）和后向剔除（P<0.001）]，未识别出其他显著因素。模型为h(t)=h0(t)×e（-0.0031×AUC1），即AUC1值越高OS事件风险越低。以中位AUC1 650 μg·day/mL为参照，第95百分位（864 μg·day/mL）HR为0.515（95% CI，0.39-0.68），第5百分位（467 μg·day/mL）HR为1.76（95% CI，1.39-2.24）。
Dato-DXd AUC1与PFS之间也观察到正向趋势：AUC1第四四分位数患者的PFS较第一四分位数患者延长约98天。但在Cox模型中，AUC1未被保留为PFS的显著协变量（后向剔除P=0.0011）。基线肿瘤大小为唯一显著协变量（P<0.001），模型为h(t)=h0(t)×e（0.28×基线肿瘤大小）。以中位55 mm为参照，第95百分位（138 mm）HR为1.52（95% CI，1.24-1.86），第5百分位（17 mm）HR为0.825（95% CI，0.752-0.906）。
本分析首次评估了Dato-DXd PK暴露与HR+/HER2-乳腺癌患者PFS及OS之间的E-R关系。结果显示更高Dato-DXd暴露与更长OS之间存在明确趋势，Cox模型确认AUC1为OS风险的显著协变量，提示更高暴露可能与更长生存期相关。需指出该分析仅基于6 mg/kg单一剂量水平，尽管未发现其他显著协变量，结果仍应谨慎解读以排除潜在混杂。PFS方面，Dato-DXd AUC1第四四分位数较第一四分位数的PFS延长98天，但基线肿瘤大小较PK暴露具有更强的预测作用。
综上所述，本暴露－疗效分析结果为Dato-DXd 6 mg/kg Q3W在HR+/HER2-乳腺癌中的推荐剂量提供了PK-疗效维度的证据支持。
参考文献：
[1] Tang Z, Lim KS, Jiang Y, et al. Exposure-response analyses of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with hormone receptor (HR) positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative breast cancer. J Clin Pharmacol. 2026;66(4):e70188.
审批编号：CN-184633
有效期至：2027-05-21
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
撰写：Andy
审校：River
排版：Atai
执行：Ocean
我要投稿
